Анализ антитела к ацетилхолиновым рецепторам натощак

При подозрении на миастению врач рекомендует пройти анализ на антитела к рецепторам ацетилхолина (AchR). Эти аутоантитела выявляются у каждого второго пациента с глазной формой болезни и примерно в 80 — 85 % случаях они обнаруживаются при генерализованной миастении.

Антитела к рецепторам ацетилхолина (AchR) , другие названия: антитела к мышечным никотиновым ацетилхолиновым рецепторам , антитела к AChR , Анти-AChR антитела , антитела миастении , модулирующие антитела рецептора ацетилхолина .

Антитела к ацетилхолиновому рецептору (AChR) — это аутоантитела, которые появляются в результате сбоя иммунной системы, они направлены против рецептора ацетилхолина. Ацетилхолин является ключевым нейротрансмиттером, обеспечивающим передачу нервного импульса от пресинаптического нервного волокна к постсинаптической мышечной мембране. Этот анализ выявляет и измеряет количество антител к ацетилхолиновому рецептору в крови.

Ацетилхолиновые рецепторы выступают в роли «стыковочного узла» для ацетилхолина, биологически активного химического вещества, посредством которого осуществляется передача электрохимического импульса от нервной клетки к мышечной ткани. Сокращение мышечного волокна возникает, когда нервный импульс, достигший нервного окончания, стимулирует выделение ацетилхолина. Попал в синаптическое пространство («нервно-мышечном сочленение»), ацетилхолин соединяется со своим рецептором, который расположен на постсинаптической мышечной мембране, активирует его, что вызывает сокращение мышечного волокна.

Анти-AChR антитела препятствуют активации ацетилхолиновых рецепторов, в зависимости от способа деактивации они подразделяются на:

Связывающие антитела : соединяясь с рецептором, они запускают воспалительную реакцию, которая разрушает рецепторы.
Блокирующие антитела : соединившись с рецептором, антитело не дает ему связаться с ацетилхолином.
Модулирующие антитела : они вызывают ускоренную деградацию рецепторов.

Конечным результатом этого вмешательства является развитие миастении, хронического аутоиммунного заболевания, — развивается патологическая утомляемость и слабость скелетной мускулатуры.

Определение титра подтипов антител к ацетилхолиновому рецептору позволяет определить какой механизм задействован в развитии миастении — или «связывание», или «блокирование», или «модуляция» рецепторов. Наиболее часто при диагностике миастении используется тест «связывание». Два других теста редко бывают положительными, их врач обычно назначает, когда он уверен, что у пациента миастения, а «обязательный» тест при диагностике болезни — отрицательный.

Забор образца крови осуществляется с помощью иглы, помещаемой в вену на руке, как правило, вблизи локтя.

Подготовка к исследованию не требуется.

Анализ на антитела к ацетилхолиновому рецептору назначается всем пациентам с подозрением на миастению. Цель проведения лабораторного исследования — диагностировать миастению и отличить ее от других заболеваний, протекающих со сходной симптоматикой — мышечной слабостью и патологической утомляемостью.

Антитела к AChR препятствуют реализации ацетилхолином своего стимулирующего действия. Они это могут делать тремя способами:

«Связывающие» антитела прикрепляются к рецепторам ацетилхолина и запускают воспалительную реакцию, которая разрушает их.
«Блокирующие» антитела образует «стойкую сцепку» с рецептора, препятствуют связыванию ацетилхолина.
«Модулирующие» антитела, связываясь с рецепторами, заставляют их погружаться в мышечную клетку, уменьшая тем самым их количество в просвете нервно-мышечного соединения.

Связывающие, блокирующие и модулирующие антитела к ацетилхолиновому рецептору

Для каждого из вышеперечисленных антител существует свой анализ. Наиболее часто используется определение «связывающих» антител, потому что, как правило, два других антитела редко выявляются при миастении. Их обычно назначают, когда имеются явные признаки миастении, а анализ на «связывающие» антитела — отрицательный.

Иногда, помимо количественного теста на антитела к AChR, врач может заказать анализ на антитела к поперечно-полосатым мышцам при подозрении на миастению. А также может быть назначен анализ на антитела к MuSK (мышечно-специфической тирозинкиназе) .

Гиперплазия (увеличение) вилочковой железы или доброкачественная опухоль этого органа (тимома) часто встречаются при миастении. Если во время прохождения компьютерной томографии (КТ) грудной клетки выявляется тимома, то врач может заказать анализ на антитела к AChR, чтобы узнать, продуцирует ли иммунная система человека эти аутоантитела.

Анализ на антитела к рецепторам ацетилхолина назначается, когда имеются симптомы, указывающие на миастению, такие как:

Опущенное веко.
Диплопия (двойное зрение).
Внешняя офтальмоплегия (нарушения подвижности глазного яблока).
Трудности с глотанием, пережевыванием пищи, попадание жидкой пищи в нос, повышенное слюнотечение и поперхивание.
Проблемы с речью.
Проблема с удержанием головы.
Проблемы с дыханием, учащение сердцебиения.
Затруднение при ходьбе и изменения походки.
Усиление мышечной слабости после физической нагрузки (после продолжительной работы мышц) и ее улучшение после отдыха.
Анализ на антитела к AChR иногда может быть назначен при обнаружении тимомы во время проведения КТ или МРТ.

В норме антитела к рецепторам ацетилхолина не должны присутствовать в крови. Обнаружение этих аутоантител указывает на то, что в организме запущен аутоиммунный процесс. Если выявляются антитела к AChR и имеются симптомы миастении, то, вероятнее всего, у человека присутствует это заболевание.

Миастения может ассоциироваться с мелкоклеточным раком, как проявление паранеопластического синдрома

Помимо миастении, эти аутоантитела могут выявляться при тимомах , у людей, принимающих пеницилламин, при мелкоклеточном раке легкого , аутоиммунном заболевании печени и миастеническом синдроме Ламберта-Итона (заболевание, связанное с нарушением пресинаптической нервно-мышечной передачи, характеризуется переменной мышечной слабостью и дисфункцией вегетативной нервной системы).

Отрицательный результат исследования не исключает миастению (у 50% пациентов с глазной миастенией и у 10-15% с генерализованной формой антитела к рецепторам ацетилхолина не выявляются).

Результаты других тестов на аутоантитела, такие как определение титров антитела к MuSK и антител к поперечно-полосатым мышцам, могут помочь в постановке диагноза. До 70% случаев с подозрением на генерализованную миастению, но с отрицательным результатом на антитела к AChR, будут положительными на антитела к MuSK.

Титры антител к ацетилхолиновому рецептору могут повышаться при приеме сукцинилхолин.

У пациентов с миастенией, помимо этого заболевания, может быть другая аутоиммунная патология, например, ревматоидный артрит или системная красная волчанка.

Медицинская процедура, предусматривающая введением радиоактивного изотопа, может повлиять на точность полученных результатов.

Нет, рецепторы, находящиеся в сердечной мышце и гладкой мускулатуре (пищеварительный тракт), отличаются от скелетных мышц, поэтому они не повреждаются, если в крови присутствуют антитела к рецепторам ацетилхолина.

Большинство людей с миастенией при правильном лечении живут нормальной жизнью. Одним из наиболее серьезных осложнений является респираторный миастенический криз (резкое ослабление мышц, участвующих в акте дыхания). Состояние считается ургентным, требует немедленной госпитализации в отделение интенсивной терапии.

На сегодняшний день не разработано мероприятия по предотвращению миастении, так как причина заболевания неизвестна.

Как аутоиммунный процесс — нет. Можно унаследовать генетический дефект, который вызывает врожденный миастенический синдром, являющийся отдельной нозологией (отдельным заболеваниям). Симптомы этого синдрома схожи с клиническими проявлениями миастении.

источник

Антитела к ацетилхолиновому рецептору – аутоагрессивные белки, блокирующие и разрушающие рецепторы ацетилхолина (медиатора нервно-мышечной передачи), вызывающие генерализованную или локальную мышечную слабость. Тест на определение анти-АхР имеет высокую специфичность, применяется в неврологии для диагностики миастении, дифференциации этого заболевания от других, схожих по клинической симптоматике, а также для мониторинга на фоне приема иммуносупрессоров. Забор крови выполняется из вены. Определение АТ производится иммуноферментными методами. При отсутствии патологии показатель не превышает 0,45 нмоль/л. Готовность результатов составляет 11-16 рабочих дней.

Ацетилхолин – медиатор сигналов нервной системы. Передает информацию через рецепторы на окончаниях нервных волокон. Холинорецепторы – нуклеопротеиды, расположенные снаружи постсинаптической мембраны. Иммунная система способна вырабатывать к ним антитела – специфические иммуноглобулины, блокирующие нервно-мышечную передачу. Нарушение проявляется быстрой мышечной утомляемостью, слабостью – миастенией. Антитела к ацетилхолиновому рецептору (анти-АхР) определяются в крови. Исследование обладает высокой специфичностью при миастении, распространение анализа ограничивается высокой стоимостью и технической сложностью выполнения процедуры.

Концентрация АТ-АхР в крови – основной серологический маркер миастении (астенического бульбарного паралича, болезни Эрба-Гольдфлама). Показания к тесту:

Диагностика генерализованной формы болезни Эрба-Гольдфлама, дифференциация от прогрессирующего бульбарного паралича, опухолей ствола мозга, инфекционно-воспалительных заболеваний нервной системы, миопатии, БАС. Основанием для исследования служат характерные клинические признаки: быстрая утомляемость и слабость мышц лица, челюсти, глотки, проявляющаяся дисфагией, изменением голоса, нарушением глотания, углублением морщин, опущением уголков рта, глаз. Симптомы усиливаются к концу дня, после мышечного напряжения. Поздними проявлениями заболевания считаются слабость мышц шеи, конечностей, туловища, дыхательных мышц.
Диагностика глазной формы болезни Эрба-Гольдфлама, дифференциация от эндокринной офтальмопатии, поражений глазодвигательного нерва при сосудистых, опухолевых и инфекционных заболеваниях головного мозга. Патология проявляется опущением верхнего века, двоением в глазах, трудностью фокусировки взгляда, косоглазием.
Контроль динамикиастенического бульбарного паралича. Титр анти-АхР отражает активность патологического процесса, результат теста позволяет оценить эффективность применения иммуносупрессоров.

Кровь забирается из локтевой вены. Процедура выполняется утром. Рекомендации по подготовке к сдаче биоматериала:

Выдержать перерыв в приеме пищи 4-6 часов.
Физиотерапевтические процедуры, инструментальные обследования проводить после сдачи крови.
Накануне отменить интенсивные физические нагрузки, избегать эмоционального напряжения.
Сообщить врачу о принимаемых лекарствах. Иммуносупрессоры способны повлиять на результат теста.
Не курить за час до процедуры.
Не употреблять алкоголь за день до анализа.

Забор крови производится с помощью пункции из вены. Биоматериал помещают в центрифугу, из полученной плазмы удаляют факторы свертывания. Сыворотка подвергается иммуноферментному анализу. Исследование и подготовка результата занимают 11-16 дней.

В норме концентрация антител к ацетилхолиновому рецептору не превышает 0,45 нмоль/л. Референсные значения одинаковы для взрослых и детей, верхняя граница зависит от условий проведения исследования. Точный коридор нормы указан на бланке результата, выдаваемом лабораторией. При интерпретации важно учитывать следующее:

Уровень АТ не зависит от физиологических факторов.
Результат в рамках нормы не исключает миастению, существуют серонегативные случаи болезни.
Если повторное исследование проведено другой лабораторией, сравнение абсолютных показателей некорректно. Оценивать динамику должен врач.

Уровень АТ к АхР повышается при астеническом бульбарном параличе. Форма заболевания определяет величину отклонения итогового показателя:

Генерализованная миастения. Повышение уровня анти-АхР выявляется у 87% пациентов, показатель колеблется от 4,7 до 4,9 нмоль/л.
Глазная миастения. Концентрация АТ увеличивается у 63% больных, составляет 0,6-0,8 нмоль/л.
Паранеопластическая миастения на фоне тимомы. Высокие показатели обнаруживаются в 90% случаев, концентрация может быть различной.

Снижение показателя теста значимо при мониторинге болезни Эрба-Гольдфлама. Уменьшение количества анти-АхР является признаком эффективности применения иммуносупрессорной терапии. При ремиссии итоговый показатель находится в диапазоне 0,2–1,5 нмоль/л.

Анализ на антитела к ацетилхолиновому рецептору – информативное лабораторное исследование, позволяющее установить диагноз болезни Эрба-Гольдфлама, отслеживать эффективность лечения, выявлять обострения. Генерализованная форма заболевания является наиболее опасной, без медицинской помощи способна привести к летальному исходу. Результат теста необходимо сразу предоставить лечащему врачу (неврологу, иммунологу).

источник

Выявление в крови антител к никотиновому ацетилходиновому рецептору, которые являются чувствительным и специфическим маркером миастении.

Anti–acetylcholine receptor antibodies, anti-AChRAbs.

Иммуноферментный анализ (ИФА).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Миастения – редкое аутоиммунное заболевание, при котором нарушается процесс передачи электрического импульса в нервно-мышечном синапсе. Характерным признаком миастении является слабость поперечно-полосатой (скелетной) мускулатуры (мышцы глазного яблока, конечностей, глотки и гортани, лицевые мышцы, диафрагма). В основе патогенеза миастении лежит образование аутоантител, направленных против различных компонентов нервно-мышечного синапса. В большинстве случаев миастения обусловлена появлением аутоантител к никотиновому ацетилхолиновому рецептору (AxP), относящимся к классу иммуноглобулинов G. При взаимодействии этих аутоантител с АхР происходят следующие нарушения: (1) активация системы комплемента и разрушение рецептора и связанных с ним белков, (2) связывание соседних АхР, их интернализация и разрушение и (3) блокировка сайта связывания ацетилхолина. Таким образом, анти-АхР играют непосредственную патофизиологическую роль в развитии болезни. Кроме того, анти-АхР играют важную диагностическую роль.

Антитела к AxP обнаруживаются у 85 % пациентов с генерализованной миастенией и 50-70 % пациентов с окулярной миастенией. Они очень специфичны для миастении и не выявляются у здоровых людей. Следует, тем не менее, помнить, что описаны редкие случаи выявления анти-АхР при мелкоклеточном раке легкого, ревматоидном артрите на фоне лечения пеницилламином и синдроме Ламберта — Итона. Благодаря высокой чувствительности и специфичности исследование на анти-АхР является основным способом подтверждения диагноза «миастения».

Хотя точный механизм образования аутоантител к АхР остается не до конца ясным, вероятно, ведущая роль принадлежит нарушению иммунной толерантности, связанной с патологией тимуса. Патологию тимуса удается выявить у большинства пациентов с миастенией и анти-АхР (50 % случаев — гиперплазия тимуса, 10-15 % — тимома). Практически все пациенты с миастенией и тимомой имеют антитела к АхР.

Считается, что уровень анти-АхР не отражает активность миастении и повторные анализы для оценки контроля лечения не рекомендуются.

У 15 % пациентов с миастенией обнаружить антитела к AxP не удается (серонегативная миастения). У половины таких больных определяются антитела к специфической мышечной тирозинкиназе (анти-MuSK, от. англ. muscle-specific tyrosine kinase) – ферменту, необходимому для формирования нервно-мышечной пластинки. При отсутствии антител к AxP и анти-MuSK говорят о «дважды-серонегативной» миастении (7-8 % пациентов).

Кроме того, при миастении обнаруживаются аутоантитела к белкам скелетных мышц, не входящим в состав нервно-мышечного синапса (титин, миозин, актин, рианодиновый рецептор). Они обнаруживаются примерно у 90 % пациентов с миастенией и тимомой. Антитела к скелетным мышцам неспецифичны для миастении и могут быть обнаружены при некоторых других аутоиммунных заболеваниях и при наличии тимомы без миастении. При миастении антитела к скелетным мышцам редко обнаруживаются при отсутствии анти-АхР и поэтому не имеют самостоятельного значения в первичной диагностике этого заболевания. Однако они могут отражать наличие патологии тимуса и быть полезны для выявления пациентов с миастенией и тимомой. В качестве маркера тимомы они наиболее информативны у молодых пациентов с миастенией (младше 40 лет) с антителами к АхР.

Показано, что миастения чаще сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, в том числе болезнью Грейвса — Базедова, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и другими. По этой причине при подтверждении диагноза «миастения» рекомендуется провести дополнительные лабораторные тесты для исключения сопутствующей патологии.

Для чего используется исследование?

Для диагностики миастении.

Когда назначается исследование?

При наличии признаков слабости скелетной мускулатуры: опущение век, двоение в глазах, нарушение речи, глотания, жевания, бедность мимики, слабость в ногах, руках.

Референсные значения: менее 0,45 нмоль/л.

миастения;
в редких случаях: мелкоклеточный рак легкого, миастенический синдром Ламберта — Итона, системная красная волчанка.

Что может влиять на результат?

Клиническая форма миастении: анти-АхР обнаруживаются в 90 % случаев генерализованной миастении и 50-70 % окулярной миастении.

Для получения точного результата необходимо следовать рекомендациям по подготовке к тесту;
результат анализа оценивают с учетом всех значимых анамнестических, клинических и инструментальных исследований.

[13-039] Антитела к скелетным мышцам

Кто назначает исследование?

Терапевт, врач общей практики, невролог.

Meriggioli MN, Sanders DB. Muscle autoantibodies in myasthenia gravis: beyond diagnosis? Expert Rev Clin Immunol. 2012 Jul;8(5):427-38. Review.
Chernecky C. C. Laboratory Tests and Diagnostic Procedures / С.С. Chernecky, В.J. Berger; 5th ed. — Saunder Elsevier, 2008.

источник

Антитела к рецепторам ацетилхолина к крови — показатель в диагностике миастении, нервно-мышечного заболевания, характеризующегося патологической утомляемостью мышц. Основные показания к применению: клинические проявления миастении — опущение век (птоз), выраженная слабость после небольших физических нагрузок во всех группах мышц, нарушение глотания, изменение походки и другие признаки.

Исследование крови на антитела к рецепторам ацетилхолина (АРА) является наиболее информативным иммунологическим исследованием, позволяющим подтвердить диагноз приобретенной (аутоиммунной) миастении [myasthenia gravis (MG)], в основе которой лежит нарушение нервно-мышечного проведения. При MG антитела блокируют и разрушают рецепторы ацетилхолина, что приводит к мышечной слабости, которая может быть генерализованной и локальной, ограниченной глазодвигательными мышцами.

Для определения относительной концентрации АРА в сыворотке крови применяют два метода — связывания и блокирования антител. Считается, что метод блокирования специфичен для MG и высокоинформативен. Определять уровень АРА в сыворотке крови можно также для контроля эффективности иммуносупрессивной терапии MG, хотя четкого соответствия между уровнем антител и тяжестью заболевания нет.

1. Подтверждение диагноза при миастении гравис.

2. Контроль эффективности иммуносупрессивной терапии миастении гравис.

1. После венепункции набирают кровь пробирку.

2. В связи с тем, что у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ослаблен иммунитет, следует уделить повышенное внимание месту венепункции и вовремя сообщить врачу о появлении признаков инфекции.

3. Следует наложить стерильную сухую наклейку на место венепункции.

4. Место венепункции придавливают ватным шариком до остановки кровотечения.

5. При образовании гематомы вместе венепункции назначают согревающие компрессы.

1. Следует объяснить пациенту, что анализ необходим для подтверждения диагноза MG.

Следует предупредить также, что для оценки эффективности иммуносупрессивной терапии анализ придется повторить.

2. Каких-либо ограничений в диете и режиме питания не требуется.

3. Следует предупредить пациента, что для анализа потребуется взятие пробы крови, и сообщить, кто и когда будет делать венепункцию.

4. Следует предупредить о возможности неприятных ощущений во время наложения жгута на руку и венепункции.

5. Если пациент принимал иммуносупрессивные препараты, которые могут повлиять на результат исследования, это отмечают в бланке направления в лабораторию.

Миастения, частота обнаружения: 87% при генерализованной миастении (средний титр ± SEM = 4,8 ±0,05 нмоль/л), 63% при глазной миастении (1,2 ± 0,11 нмоль/л); 58% при ремиссии (0,9 ± 0,67 нмоль/л). Тест также применяется для контроля за лечением.

Аллергологическая скрининговая (20 ингаляционных аллергенов) панель Ig E
Азот мочевины
Алюминий в крови
Антитела к вирусу Т-лимфоцитарного лейкоза человека
Антитела к пероксидазе щитовидной железы
Антитела к сперматозоидам
Аминокислоты скрининг
Антитела к миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG)
Антитромбин III
Альфа-1-кислый гликопротеин
Адренокортикотропный гормон (ACTH)
Аллергологическая скрининговая (смешанная детская) панель Ig E
Ангиография легочных артерий
Адипонектин
Антитела к экстрагируемому ядерному антигену, скрининг (ENA-6: Jo-1/Scl-70/Sm/SS-A/SS-B/RNP-sm)
Ангиография сосудов головного мозга
Антитела к Scl-70 (прогрессирующая системная склеродермия)
Аммиак (NH 3)
Аминокислоты скрининг
Антитела к Sm (системная красная волчанка)

Здравствуйте. Подскажите, пожалуйста. Уже полгода мучает ком в горле (с правой стороны). В большей и.

источник

Диагностика генерализованной формы болезни Эрба-Гольдфлама, дифференциация от прогрессирующего бульбарного паралича, опухолей ствола мозга, инфекционно-воспалительных заболеваний нервной системы, миопатии, БАС. Основанием для исследования служат характерные клинические признаки: быстрая утомляемость и слабость мышц лица, челюсти, глотки, проявляющаяся дисфагией, изменением голоса, нарушением глотания, углублением морщин, опущением уголков рта, глаз. Симптомы усиливаются к концу дня, после мышечного напряжения. Поздними проявлениями заболевания считаются слабость мышц шеи, конечностей, туловища, дыхательных мышц.
Диагностика глазной формы болезни Эрба-Гольдфлама, дифференциация от эндокринной офтальмопатии, поражений глазодвигательного нерва при сосудистых, опухолевых и инфекционных заболеваниях головного мозга. Патология проявляется опущением верхнего века, двоением в глазах, трудностью фокусировки взгляда, косоглазием.
Контроль динамикиастенического бульбарного паралича. Титр анти-АхР отражает активность патологического процесса, результат теста позволяет оценить эффективность применения иммуносупрессоров.

Выдержать перерыв в приеме пищи 4-6 часов.
Физиотерапевтические процедуры, инструментальные обследования проводить после сдачи крови.
Накануне отменить интенсивные физические нагрузки, избегать эмоционального напряжения.
Сообщить врачу о принимаемых лекарствах. Иммуносупрессоры способны повлиять на результат теста.
Не курить за час до процедуры.
Не употреблять алкоголь за день до анализа.

Уровень АТ не зависит от физиологических факторов.
Результат в рамках нормы не исключает миастению, существуют серонегативные случаи болезни.
Если повторное исследование проведено другой лабораторией, сравнение абсолютных показателей некорректно. Оценивать динамику должен врач.

Генерализованная миастения. Повышение уровня анти-АхР выявляется у 87% пациентов, показатель колеблется от 4,7 до 4,9 нмоль/л.
Глазная миастения. Концентрация АТ увеличивается у 63% больных, составляет 0,6-0,8 нмоль/л.
Паранеопластическая миастения на фоне тимомы. Высокие показатели обнаруживаются в 90% случаев, концентрация может быть различной.

источник

Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Карганов М.Ю., Ковалева О.И., Щербакова Н.И., Фролова Ю.В.

НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва, Россия

Изучение титра аутоантител к ацетилхолиновому рецептору (АХР) в сыворотке крови у 18 больных генерализованной аутоиммунной миастенией, 3 пациентов с предполагаемыми конгенитальными миастеническими синдромами и 3 больных с синдромом Ламберта-Итона показало высокую информативность и клиническую значимость теста. У 89% больных миастенией отмечено повышение титра антител к АХР, причем уровень антител не коррелировал с тяжестью клинических проявлений болезни. Увеличение титра антител к АХР у 2 из 3 больных с конгенитальными миастеническими синдромами заставило усомниться в правильности диагноза. В то же время, повышение титра антител к АХР у 1 из 3 больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона позволило предположить наличие комбинации миастении и миастенического синдрома.

К л ю ч е в ы е с л о в а: миастения, миастенические синдромы, аутоантитела к ацетилхолиновому рецептору

We have tested sera from 18 patients with myasthenia gravis, 3 — congenital myasthenic syndromes and 3 — Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) for specific acetylcholine receptor autoantibodies (ACHRAB). Positive test were detected in 16 of 18 (89%) patients with myasthenia gravis, in 2 of 3 — congenital myasthenic syndrome and 1 of 3 patients with LEMS. However, correlation between severe clinical symptomes of myasthenia gravis and level of ACHRAB were not detected. We have doubts in diagnoses of congenital myasthenic syndromes in 2 cases with increased level of ACHRAB. We suppose combine myasthenia gravis and myasthenic syndrome in LEMS patient with high level of ACHRAB.

K e y w o r d s: myasthenia gravis, myasthenic syndromes, acetylcholine receptor autoantibody.

Увеличение титра антител к ацетилхолиновому рецептору (АХР), наряду с клиническими проявлениями болезни, положительной реакцией на введение антихолинэстеразных препаратов и электромиографическими феноменами, отражающими нарушения нервно-мышечной передачи, являются классическими критериями диагностики аутоиммунной миастении (1.3.6). Вместе с тем, большинство авторов подчеркивает отсутствие корреляции между титром антител к АХР и тяжестью клинических проявлений миастении (1.6.9.10). Выделена отдельная группа больных (около 20%), у которых значения титра антител не превышают величины этого показателя у здоровых лиц — серонегативная миастения (9). Антитела к АХР, как правило, не выявляются у больных миастеническим синдромом Ламберта-Итона и конгенитальными миастеническими синдромами (2.4.5.7).

В этой связи целью настоящей работы явилось исследование титра антител к АХР у больных с различными формами патологии нервно-мышечной передачи.

Материал и методы исследования

Обследовано 24 пациента: 18 больных c aутоиммунной миастенией, 3 — конгенитальными миастеническими синдромами и 3 больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона. Из 24 обследованных пациентов было 15 женщин в возрасте от 14 до 60 лет (средний возраст 35,5 16,7) и 9 мужчин в возрасте от 11 до 71 лет (39,6 17,7). Диагноз миастении или миастенического синдрома основывался на результатах клинического и электромиографического исследований, а также данных фармакологического теста с введением прозерина или калимина-форте. Тяжесть клинических проявлений миастении оценивалась по шестибалльной шкале, где 0 — отсутствие симптомов болезни, а 5 — их максимальная выраженность.

Концентрацию антител к АХР определяли радиоиммунологическим методом с помощью коммерческой тест-системы (DLD Diagnostica GMBH, Германия). Образцы сыворотки хранили при -20 С. Перед анализом их размораживали, отбирали аликвоты по 5 мкл и помещали в пробирки. К пробам добавляли по 100 мкл 125 I-рецептора ацетилхолина (удельная активность- 342 Ci/ммоль), 50 мкл антител к IgG человека, перемешивали и инкубировали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Затем добавляли по 1 мл промывочного буфера, центрифугировали при 3000 g в течение 20 мин., надосадочную жидкость удаляли декантацией. Полученный осадок ресуспензировали и повторяли процедуру промывки. Определяли радиоактивность проб и вычисляли концентрацию антител, выражаемую в Нмоль/л по формуле с использованием фактора, учитывающего дату изготовления набора и удельную активность метки, радиоактивность пробы, а также радиоактивность негативного контроля. Повышенным титром антител к АХР являлось значение, превышающее 0.12 Нмоль/л.

Результаты исследования титра антител к АХР в сыворотке крови больных представлены на рисунке 1.

Как следует из приведенных данных, только у 1 из 3 пациентов с миастеническим синдромом Ламберта-Итона выявлено увеличение титра антител до 0.32 Нмоль/л, тогда как у 2 других больных титр был в пределах нормальных значений. У 2 из 3 больных с конгенитальным миастеническим синдромом титр антител также превышал нормальные значения.

Из 18 больных миастенией, увеличение титра антител более 0.12 Нмоль/л отмечалось у 16 пациентов (89%).

Известно, что в сыворотке крови больных миастеническим синдромом Ламберта-Итона выявляются антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам (4.5.7). Однако, в случаях сочетания миастенического синдрома Ламберта-Итона и миастении — overlap myasthenic syndrome, возможно обнаружение антител к АХР в определенные периоды течения заболевания (8). Клинический анализ больного с миастеническим синдромом Ламберта-Итона показал, что у данного пациента с повышенным титром антител к АХР наряду с несомненными клиническими и электрофизиологическими проявлениями миастенического синдрома имелись признаки миастении, проявляющиеся бульбарными и дыхательными расстройствами.

Поскольку большинство конгенитальных миастенических синдромов являются клиническими фенокопиями аутоиммунной миастении, диагностика этих состояний базируется, в первую очередь, на негативном результате исследования антител к АХР (2). В этой связи имеющееся у нас предположение о конгенитальной природе болезни, основанное на результатах анамнеза, клиники и данных электромиографического исследования, было подтверждено только в одном из трех случаев.

Также как и большинство других авторов, мы не выявили корреляции между уровнем антител к АХР и тяжестью клинического течения миастении (1.3.6.9). Так, максимальные значения титра (0.440 и 0.430 Нмоль/л) выявлены у больной с минимальными клиническими проявлениями болезни и пациентки с выраженной слабостью мышц туловища и конечностей, соответственно. Минимальные величины титра антител к АХР (0.126 и 0.131 Нмоль/л) обнаружены у больного с генерализованной формой миастении средней тяжести и пациентки в стадии ремиссии, у которой миастения сочеталась с тимомой. Уровень антител к АХР не коррелировал с полом, возрастом, длительностью заболевания, фактором наличия сопутствующей тимомы. Относительно небольшое число обследованных больных не позволяет точно определить связь титра антител к АХР с фактором наличия или отсутствия патогенетической терапии. Однако «полярные» пациенты — с максимальным и минимальным значением титра антител к АХР, в равной степени не получали патогенетического лечения.

Таким образом, изучение титра антител к АХР дает информацию об аутоиммунной природе миастении, несмотря на значительные индивидуальные колебания этого показателя, превышение его нормальных значений свидетельствует о наличии специфических антител, определяющих патогенез миастении.

Известно, что динамика титра антител к АХР у одного и того же пациента на фоне различных методов патогенетического лечения наиболее точно определяет ее эффективность (1.3.6). В этой связи настоящая работа будет продолжена именно в этом направлении.

1. Drachman D.B., Adams R.N., Josifek L.F., Self S.G. // Functional activities of autoantibodies to acetylcholine receptors and the clinical severity of myasthenia gravis // N.Engl. J. Med. — 1982. — V.307. — P.769-773.

2. Engel A. // The investigation of congenital myasthenic syndromes // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1993. — V.681. — P.425-435.

3. Kennel P.F., Vilquin J.T., Braun S., Fonteneau P., Warter J.M., Poindron P. // Myasthenia gravis: comparative autoantibody assays using human muscle, TE671 and glucocorticoid-treated TE671 cells as sources of antigen // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1995. — V.74. — P.293-296.

4. Lang B., Newsom-Davis J. // Immunopathology of the Lambert-Eaton myasthenic syndrome // Springer Seminars in Immunopathology — 1995. — V.17. — P. 3-15.

5. Lennon V.A., Kryzer Th.J., Griesmann G.E., O’Suilleabhain P.E., Windebank A.J., Woppmann A., Miljanich G.P., Lambert E.H. // Calcium channel antibodies in the Lambert-Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes // N.Engl. J. Med. — 1995. — V.332. — P.1467-1474.

6. Lindstrom J., Shelton D., Fujii Y. // Myasthenia gravis. Adv. Immunol. — 1988. — V.42. — P.233-284.

7. Motomura M., Johnston I., Lang B., Vincent A., Newsom-Davis J. // An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry — 1995. — V.58. — P.85-87.

источник

1. Подтверждение диагноза при миастении гравис.

2. Контроль эффективности иммуносупрессивной терапии миастении гравис.

ЗНАЧЕНИЕ АНТИТЕЛ К АЦЕТИЛХОЛИНОВЫМ РЕЦЕПТОРАМ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МИАСТЕНИЕЙ

14.03.03 – патологическая физиология

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» Российской академии медицинских наук

Научные руководители: доктор биологических наук,

Санадзе Александр Георгиевич

Официальные оппоненты: Меркулов Юрий Александрович

ФГБУ «НИИ общей патологии и

Главный научный сотрудник лаборатории нервно-мышечной патологии.

доктор медицинских наук, ГБУЗ МО Московский областной

институт им. М.Ф. Владимирского

Ведущий научный сотрудник отделения неврологии.

Ведущее учреждение ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ.

Защита диссертации состоится «___»__________2012 года в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д 001.003.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАМН по адресу: 125315, Москва, Балтийская ул., д.8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАМН.

Автореферат разослан «___»__________2012 года

кандидат медицинских наук Скуратовская Лариса Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы определяется неуклонным ростом частоты заболеваемости миастенией, которая к настоящему времени достигла 24 на 100000 населения. Несмотря на значительные успехи в понимании патогенеза и лечении этого заболевания, по-прежнему имеется достаточно большое число вопросов, которые требуют ответов для уточнения некоторых аспектов патофизиологии миастении и определения эффективности современных методов патогенетического лечения. Одной из ключевых проблем является выяснение роли концентрации аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР). Большинство исследователей считают, что именно эти антитела являются основной антигенной мишенью при миастении (Гехт Б.М. и др., 2002; Санадзе А.Г. и др., 2003; Санадзе А.Г., 2012; Kelly R.B. et al., 1981; Lindstrom J., 1984; Warlow R.S. et al., 1985; Vincent A. et al., 2000; Vincent A. et al., 2008). Несмотря на то, что повышение концентрации антител к АХР наблюдается у 80-85% пациентов с миастенией, корреляции между выраженностью этого показателя и тяжестью клинических проявлений болезни не выявлено (Сиднев Д.В. и др., 2006; Roses A.D. et al., 1981; Zeitlhofer J. et al., 1986; Lindstrom J. et al., 1988; Lindstrom J., 1997; Aurangzeb S. et al., 2009). Кроме того, помимо антител к АХР выявлены и другие антигенные мишени нервно-мышечного соединения и мышцы, такие как антитела к титину, рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума, мышечной специфической тирозинкиназе и др., что в свою очередь позволило выделить серопозитивную и серонегативную формы миастении по отношению к АХР (Щербакова Н.И. и др., 2008; Janossy G. et al., 1986; Drachman D., 1987; Vieira M.L. et al., 1993; Skeie G.O. et al., 2003; Aurangzeb S. et al., 2009). Единственным информативным показателем оказалось изменение уровня антител к АХР в ответ на использование разных патогенетических методов терапии и хирургического вмешательства (тим(тимомтим)эктомии), но и в этом случае полученные результаты были неоднородными (Olanow C.W. et al., 1982; Limburg P.C. et al., 1983; Oosterhuis H.J. et al., 1983; Vincent A. et al., 1983; Oosterhuis H.J. et al., 1985; Pestronk A. et al., 1989; Kuks J.B. et al., 1991). В этой связи изучение изменения концентрации аутоантител к АХР в динамике у одного и того же пациента при применении разных методов патогенетического лечения представляет существенный теоретический и практический интерес.

Важным звеном патогенеза миастении, участвующим в выработке аутоантител к АХР и другим синаптическим и внесинаптическим мишеням, является тимус. Известно, что при сочетании миастении с тимомой повышается уровень антител не только к АХР, но и к титин-белку и рианодиновым рецепторам (Санадзе А.Г. и др., 2003; Санадзе А.Г. и др., 2004; Mohan S. et al., 1994; Ааrli J.A. et al., 1998; Yamamoto A.M. et al., 2001; Aarli J.A., 2001; Romi F. et al., 2002; Chen X.J. et al., 2004). Все больные миастенией, сочетающейся с тимомой, относятся к группе серопозитивных по отношению к АХР (Сиднев Д.В. и др., 2006; Eymard B. et al., 1995; Cavalcante P. et al., 2011). Лечение этой группы больных связано с некоторыми трудностями, как правило, проявляющимися в недостаточном эффекте терапии (Санадзе А.Г., 2012; Billre-Turc F. et al., 1997). В этой связи особый интерес представляет анализ динамики клинического состояния больных и уровня антител после хирургического лечения (тим(тимомтим)эктомии).

В оценке состояния пациентов с миастенией общепринято использование Международной клинической классификации тяжести миастении MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America). В оценке мышечной силы использовались шкалы мышечной силы MRC (Medical Research Council) и шкала количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении QMGS (Quantitative Myasthenia Gravis Score), которые дают возможность качественного и количественного анализа выраженности двигательных нарушений у больных с миастенией. Объективная оценка силы разных групп мышц, включая дыхательную и бульбарную мускулатуру, с учетом симптома патологической мышечной утомляемости, возможна с использованием шкалы QMGS, которая ранее не использовалась в оценке отечественной популяции больных с миастенией.

Цель и задачи исследования

Целью исследования явилось изучение особенностей взаимозависимости клинического и иммунологического статусов больных миастенией и оценка обратимости двигательных расстройств на фоне патогенетического лечения в зависимости от концентрации антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР).

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические характеристики тяжести двигательных расстройств у больных миастенией по критериям MGFA и QMGS до и на фоне: 1) глюкокортикоидной терапии; 2) комбинации глюкокортикоидной терапии с последующим хирургическим удалением вилочковой железы.

2. Определить методом радиоиммунного анализа изменение концентрации аутоантител к АХР у больных миастенией на фоне использованных методов патогенетического лечения.

3. Изучить патофизиологическую взаимосвязь между изменением концентрации антител к АХР и динамикой клинических показателей при проведении патогенетического лечения у больных миастенией.

4. Выявить целесообразность определения концентрации аутоантител к АХР в оценке эффективности патогенетического лечения и прогнозе течения миастении.

Впервые проведено комплексное исследование, включающее не только изменение клинических и электрофизиологических показателей, но и учитывающее динамику концентрации аутоантител к АХР при использовании разных методов патогенетического лечения миастении. Впервые на российской популяции показано, что клиническое улучшение состояния больных при оценке через 2-4 месяца после назначения глюкокортикоидов и 9-12 месяцев после проведения тимэктомии в большинстве случаев сопровождается снижением концентрации аутоантител, причем значительное клиническое улучшение совпадает с достоверным уменьшением уровня антител. Показано, что клиническое улучшение состояния через 4-6 недель после удаления тимуса, против ожидания сопровождается временным увеличением уровня антител к АХР с последующим его снижением в дальнейшем. Данное наблюдение, по всей вероятности, является проявлением неспецифического иммунного ответа на хирургическое вмешательство. Впервые в оценке эффективности лечения использована шкала количественной оценки выраженности двигательных нарушений – QMGS. Использованный подход к оценке состояния пациентов с миастенией позволяет объективно оценить выраженность двигательного дефекта и степень его компенсации на фоне использованных методов патогенетического лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты комплексной оценки состояния больных с миастенией, получавших глюкокортикоидные препараты, подтверждают, что клинический эффект патогенетического лечения больных миастенией ассоциирован с уменьшением концентрации антител к АХР. Однако направленность изменения иммунологических показателей и выбранных клинических параметров оценки улучшения не всегда совпадают в случаях комбинации иммуносупрессорной терапии с хирургическим удалением тимуса: на ранних этапах после операции у многих больных наблюдается парадоксальное увеличение концентрации антител несмотря на несомненную положительную клиническую динамику. Хорошо известно, что любое хирургическое вмешательство является стрессорным фактором для организма, приводящим к ряду неспецифических реакций, в том числе увеличению общего пула иммуноглобулинов сыворотки крови, к которым относятся и антитела к АХР. Это обстоятельство позволяет рассматривать феномен временной гиперпродукции антител к АХР в послеоперационном периоде как проявление иммунологического ответа на операционный стресс. Данное наблюдение является теоретически и практически важным для случаев, когда пациент с миастенией в стадии ремиссии вынужден подвергаться стрессорному воздействию, которое в свете неспецифичности иммунологических реакций в ответ на повреждающий фактор может вызвать обострение болезни.

Использование иммунологического исследования концентрации аутоантител к АХР, наряду с клиническими и электрофизиологическими методами позволяет объективно оценить степень улучшения и в перспективе прогнозировать вероятность экзацербации у больных с миастенией, имеющих парадоксальное увеличение концентрации антител к АХР, несмотря на клиническое улучшение.

Полученные в настоящем исследовании результаты используются в лекционных курсах для специалистов неврологов по диагностике и лечению миастении. Алгоритм диагностики с использованием критериев количественной оценки двигательных нарушений (QMGS) и методы радиоиммунологического и иммуноферментного исследования концентрации антител внедрены в клиническую практику и применяется для объективной оценки эффективности патогенетического лечения миастении в Московском миастеническом центре ГБУЗ «ГКБ №51 ДЗМ», ФГБУ «Национальной медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, ФГБУ «НЦ неврологии» РАМН и др.

Положения, выносимые на защиту

1. При проведении патогенетического лечения, приводящего к снижению активности патофизиологических механизмов аутоиммунного процесса, улучшение состояния больных миастенией сопровождается снижением уровня антител к АХР.

2. При проведении тимэктомии в послеоперационном периоде может наблюдаться парадоксальное увеличение антител к АХР, несмотря на наблюдаемое улучшение состояния.

3. Степень снижения концентрации антител к АХР в случае клинического улучшения не зависит от пола, возраста пациентов, наличия тимомы и фонового приема поддерживающих доз глюкокортикоидных препаратов.

4. Персистирующий высокий уровень антител на фоне положительного эффекта от лечения миастении глюкокортикоидными препаратами свидетельствует о сохраняющейся активности патофизиологического процесса, что указывает на высокую вероятность обострения болезни.

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний нервной системы», 2010 г., г. Ярославль; XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2011 г., г. Москва.

Публикации по теме диссертации

Опубликовано 8 статей, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование изложено на 157 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Работа включает 34 рисунка и 10 таблиц. Список литературы содержит 265 источников, из них 37 работ отечественных и 228 работ зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование пациентов проводилось в Московском Миастеническом центре на базе ГБУЗ «ГКБ №51ДЗМ». Диагноз миастении основывался на данных клинического осмотра, положительной фармакологической пробе с подкожным введением ингибиторов ацетилхолинэстеразы (0,05% раствор прозерина), результатах электромиографического исследования, а также повышенной концентрации антител к АХР, определенной с использованием метода радиоиммунного анализа.

Было обследовано 62 пациента с миастенией в возрасте от 16 до 69 лет. Средний возраст составлял 37,6 ± 17,4 лет (M ± среднее квадратичное отклонение (δ)). Среди них было 48 женщин (77%) и 14 мужчин (23%). Оперативное вмешательство на тимусе (тим(тимомтим)эктомия) и послеоперационные морфологические исследования вилочковой железы проводились в факультетской хирургической клинике им. Н.Н. Бурденко ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития РФ (отделение миастении и эндокринной хирургии) и в ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России.

Распределение пациентов по возрасту и полу, приведенное в абсолютных значениях и в процентах, отображено в табл. 1.

Распределение пациентов по возрасту и полу.

Антитела — это вещества, которые иммунная система вырабатывает для борьбы с антигенами. Антитела строго специфичны, то есть против определенного антигена действуют строго определенные антитела, поэтому их наличие в крови позволяет сделать вывод о том, с каким именно «врагом» борется организм.

Иногда антитела (например, ко многим возбудителям инфекционных заболеваний), образованные в организме во время болезни, остаются уже навсегда. В подобных случаях врач на основании лабораторного исследования крови на те или антитела может определить, что человек в прошлом перенес то или иное заболевание.

В других случаях-например, при аутоиммунных заболеваниях -в крови выявляются антитела против определенных собственных антигенов организма, на основании чего можно поставить точный диагноз»

Развитие иммунологии показало, что антитела можно различать не только по степени накопления, но и по виду. Выделено пять главных разновидностей, которые реагируют на определенные микроорганизмы и посторонние вещества и на продукты их распада. Поэтому исследование крови на антитела может помочь ответить на вопросы:

имеются ли в организме конкретные бактерии, вирусы;
если имеются, то в каком количестве (считать ли человека зараженным или это просто защита);
насколько полноценно отвечает собственный иммунитет на инфекцию, нужны ли дополнительные лекарственные средства;
во время инфекционного заболевания можно определить стадию болезни, прогнозировать исход;
есть ли у человека в крови антитела-маркеры к злокачественным клеткам при подозрении на онкологические заболевания;
как материнский организм реагирует на плод;
насколько бурно протекает процесс приживания пересаженного органа или тканей после трансплантации;
какой антиген вызывает аллергию.

выявляются в крови почти исключительно при системной красной волчанке — системном заболевании соединительной ткани.

Онаруживаются в крови при миастении. При нервно-мышечной передаче рецепторы «мышечной стороны» получают сигнал от «нервной стороны» благодаря веществу посреднику (медиатору)-ацетилхолину. При миастении иммунная система атакует именно эти рецепторы, вырабатывая антитела против них.

Ревматоидный фактор обнаруживается у 70% больных ревматоидным артритом. Кроме того, ревматоидный фактор часто присутствует в крови при синдроме Шегрена, иногда при хронических заболеваниях печени, некоторых инфекционных болезнях, изредка- у здоровыхлюдей.

Антиядерные антитела обнаруживаются в крови при красной волчанке, синдроме Шегрена.

появляются в крови при синдроме Шегрена.

Антинейтрофильные цитонлазматические антитела обнаруживаются в крови при гранулематозе Вегенера.

Антитела к внутреннему фактору выявляются у большинства людей, страдающих пернициозной анемией. Внутренний фактор — это особый белок, который образуется в желудке и необходим для нормального всасывания витамина В12.

Антитела к вирусу Эпштейна-Барр выявляются в крови больных инфекционным мононуклеозом.

источник

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему: Значение антител к ацетилхолиновым рецепторам в оценке эффективности лечения больных миастенией

Автореферат диссертации по медицине на тему Значение антител к ацетилхолиновым рецепторам в оценке эффективности лечения больных миастенией

ЗНАЧЕНИЕ АНТИТЕЛ К АЦЕТИЛХОЛИНОВЫМ РЕЦЕПТОРАМ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МИАСТЕНИЕЙ

14.03.03 — патологическая физиология 14.01.11 — нервные болезни

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: доктор биологических наук,

профессор Карганов Михаил Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор

Санадзе Александр Георгиевич

Официальные оппоненты: Меркулов Юрий Александрович

доктор медицинских наук, ФГБУ «НИИ общей патологии и патофизиологии» РАМН Главный научный сотрудник лаборатории нервно-мышечной патологии.

доктор медицинских наук, ГЪУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Ведущий научный сотрудник отделения неврологии.

Защита диссертации состоится « П » I О 2012 года в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.003.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАМН по адресу: 125315, Москва, Балтийская ул., д.8.

Автореферат разослан «II » (р ^ 2012 года

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Скуратовская Лариса Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность—проблемы определяется неуклонным ростом частоты заболеваемости миастенией, которая к настоящему времени достигла 24 на 100000 населения. Несмотря на значительные успехи в понимании патогенеза и лечении этого заболевания, по-прежнему имеется достаточно большое число вопросов, которые требуют ответов для уточнения некоторых аспектов патофизиологии миастении и определения эффективности современных методов патогенетического лечения. Одной из ключевых проблем является выяснение роли концентрации аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР). Большинство исследователей считают, что именно эти антитела являются основной антигенной мишенью при миастении (Гехт Б.М. и др., 2002; Санадзе А.Г. и др., 2003; Санадзе А.Г., 2012; Kelly R.B. et al., 1981; Lindstrom J., 1984; WarlowR.S. et al., 1985; Vincent A. et al., 2000; Vincent A. et al., 2008). Несмотря на то, что повышение концентрации антител к АХР наблюдается у 80-85% пациентов с миастенией, корреляции между выраженностью этого показателя и тяжестью клинических проявлений болезни не выявлено (Сиднее Д.В. и др., 2006; Roses A.D. et al., 1981; Zeitlhofer J. et al., 1986; Lindstrom J. et al., 1988; Lindstrom J., 1997; Aurangzeb S. et al., 2009)’ Кроме того, помимо антител к АХР выявлены и другие антигенные мишени нервно-мышечного соединения и мышцы, такие как антитела к титину, рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума, мышечной специфической тирозинкиназе и др., что в свою очередь позволило выделить серопозитивную и серонегативную формы миастении по отношению к АХР (Щербакова Н.И. и др., 2008; Janossy G. et al., 1986; Drachman D„ 1987; Vieira M.L. et al., 1993; Skeie G.O. et al., 2003; Aurangzeb S. et al, 2009). Единственным информативным показателем оказалось изменение уровня антител к АХР в ответ на использование разных патогенетических методов терапии и хирургического вмешательства (тим(тимомтим)эктомии), но и в этом случае полученные результаты были неоднородными (Olanow C.W. et al., 1982; Limburg P.C. et al., 1983; Oosterhuis H.J. et al„ 1983; Vincent A. et al„ 1983; Oosterhuis H.J. et al„ 1985; Pestronk A. et al„ 1989; Kuks J.B. et al„ 1991). В этой связи изучение изменения концентрации аутоантител к АХР в динамике у одного и того же пациента при применении разных методов патогенетического лечения представляет существенный теоретический и практический интерес.

больные миастенией, сочетающейся с тимомой, относятся к группе серопозитивных по отношению к АХР (Сиднев Д.В. и др., 2006; Eymard В. et aL, 1995; Cavalcante P. et al., 2011). Лечение этой группы больных связано с некоторыми трудностями, как правило, проявляющимися в недостаточном эффекте терапии (Санадзе А.Г., 2012; Billre-Turc F. et al., 1997). В этой связи особый интерес представляет анализ динамики клинического состояния больных и уровня антител после хирургического лечения (тим(тимомтим)эктомии).

Цель и задачи исследования

Целью исследования явилось изучение особенностей взаимозависимости клинического и иммунологического статусов больных миастенией и оценка обратимости двигательных расстройств на фоне патогенетического лечения в зависимости от концентрации антител к ацеталхолиновым рецепторам (АХР).

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи;

Впервые проведено комплексное исследование, включающее не только изменение клинических и электрофизиологических показателей, но и учитывающее динамику концентрации аутоантител к АХР при использовании разных методов патогенетического лечения миастении. Впервые на российской популяции показано, что клиническое улучшение состояния больных при оценке через 2-4 месяца после назначения глюкокортикоидов и 9-12 месяцев после проведения тимэктомии в большинстве случаев сопровождается снижением концентрации аутоантител, причем значительное клиническое улучшение совпадает с достоверным уменьшением уровня антител. Показано, что клиническое улучшение состояния через 4-6 недель после удаления тимуса, против ожидания сопровождается временным увеличением уровня антител к АХР с последующим его снижением в дальнейшем. Данное наблюдение, но всей вероятности, является проявлением неспецифического иммунного ответа на хирургическое вмешательство. Впервые в оценке эффективности лечения использована шкала количественной оценки выраженности двигательных нарушений — (ЗМСЭ. Использованный подход к оценке состояния пациентов с миастенией позволяет объективно оценить выраженность двигательного дефекта и степень его компенсации на фоне использованных методов патогенетического лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты комплексной оценки состояния больных с миастенией, получавших глюкокортикоидлые препараты, подтверждают, что клинический эффект патогенетического лечения больных миастенией ассоциирован с уменьшением концентрации антител к АХР. Однако направленность изменения иммунологических показателей и выбранных клинических параметров оценкн улучшения не всегда совпадают в случаях комбинации иммуносупрессорной терапии с хирургическим удалением тимуса: на ранних этапах после операции у многих больных наблюдается парадоксальное увеличение концентрации антител несмотря на несомненную положительную клиническую динамику. Хорошо известно, что любая хирургическая агрессия является стрессорным фактором для организма, приводящим к ряду неспецифических реакций, в том числе увеличению общего пула иммуноглобулинов сыворотки крови, к которым относятся и антитела к АХР. Это обстоятельство позволяет рассматривать феномен временной гиперпродукции антител к АХР в послеоперационном периоде как проявление иммунологического ответа на операционный стресс. Данное наблюдение является теоретически и пракгически важным для случаев, когда пациент с миастенией в стадии ремиссии вынужден подвергаться стрессорному воздействию, которое в свете неспецифичности иммунологических реакций в ответ на повреждающий фактор может вызвать обострение болезни.

источник