Меню Рубрики

Анализ на гормоны при эпилепсии

журнала Клиническая патофизиология № 2 зв 2017 год

SEX STEROID-DEPENDENT FORM OF EPILEPSY
M. L. Makovetskiy Mental Health Centre, Beer Sheva, Israel
Медицину как науку создают в первую очередь пациенты, а не врачи: ведь без клинических случаев не было бы и обобщений. В кооператив «Эпилептолог», где автор трудился в 80-х гг. XX в., обращалось довольно много молодых женщин, страдающих эстрогенозависимой формой течения эпилепсии (всего насчитывалось более 50 случаев). Поэтому автор считает возможным выделить и описать именно эту форму эпилепсии. Обоснованность выделения клинического течения эстрогенозависимой формы эпилепсии, на взгляд автора, подтверждается тем, что найденная им оригинальная, не применяемая при других формах этого заболевания, тактика медикаментозного лечения рассматриваемой формы эпилепсии давала выраженный положительный эффект только в подобных случаях.

Для данной формы течения эпилепсии свойственно несколько характерных, присущих только ей симптомов и синдромов:
1. Первый развернутый эпилептический припадок происходит тогда же, когда приходят первые месячные. Обычно это возраст 11–12 лет.
2. В дальнейшем приступы происходят всегда во время месячных или с жесткой привязкой по времени к менструациям.
3. Эпиприступ происходит всегда только во сне, не будит больную, и о нем она узнает по косвенным признакам (прикус языка, состояние общей разбитости, мочеиспускание в постель).
4. Во время беременности больная демонстрирует резкое улучшение состояния — эпиприступы или прекращаются полностью, что бывает чаще, или изредка в течение беременности бывает 2–3 эпиприступа. Следует отметить, что в целом при эпилепсии беременность практически всегда ухудшает клиническое течение заболевания. Данная форма эпилепсии демонстрирует резкий контраст с общей тенденцией.
5. После окончания беременности приступы вновь возобновляются с возобновлением месячных.
6. Такой форме заболевания свойственно отсутствие типичных для эпилепсии ментальных изменений, или же последние носят маловыраженный характер. Речь идет о специфическом для эпилепсии изменении мышления (так называемая вязкость мышления), и это однозначно свидетельствует о том, что в данном случае мы имеем дело не с идиопатической эпилепсией, а с эписиндромом в рамках какого-то другого заболевания.
7. Для электроэнцефалограммы у этих больных характерна вовлеченность диэнцефальной области.
8. Обращает на себя внимание тот факт, что у таких больных всегда имеются слабоположительные ревматологические пробы как коррелят воспаления.
Резюме. Автором выделена форма эпилепсии, для которой характерен дебют заболевания в виде ночного судорожного эпилептического припадка в момент первых менструаций. В дальнейшем во время менструаций аналогичные эпилептические припадки повторяются. Беременность вызывает ремиссию, но с появлением менструаций эпилептические приступы возобновляются. Вкратце рассматриваются патофизиологические корреляты этих клинических наблюдений. Назначение прогестерона при противосудорожном лечении этой формы эпилепсии резко повышает его эффективность (1 рис., библ.: 6 ист.).
Ключевые слова: беременность, менструация, ночные эпилептические припадки, прогестерон, эпилепсия, эстрогены.
Abstract. The author identified a form of epilepsy, which is characterized by the debut of the disease at the time of first menstruation in the form of night-convulsive epileptic attack. Later, epileptiform seizures relief during menstruations. Pregnancy causes remission, but with the advent of menstruation epileptic attacks resume. The administration of progesterone along with conventional anticonvulsant treatment dramatically improves the efficiency of the treatment in this form of epilepsy. A brief description is given for pathophysiological correlates of these clinical cases (1 figure, bibliography: 6 refs).
Key words: epilepsy, estrogenes, menstruation, nocturnal seizures, pregnancy, progesterone.
90 CLINICAL PATHOPHYSIOLOGY 2 • 2017
HYPOTHESIS
9. Лечение таких больных традиционными противоэпилептическими препаратами давало хороший терапевтический эффект лишь в том случае, если к ним прибавлялись эстрогены. Лечение од- ними только противосудорожными препаратами было малоэффективным. На мысль о показанности назначения прогестерона при лечении данной формы эпилепсии навело то обстоятельство, что беременность вызывала у этих больных если не полную ремиссию, то значительное улучшение в течении заболевания. О логике наших рассуждений позволяет судить рис. 1. На рис. 1 видно, что в момент менструации концентрация прогестерона становится минимальной. Во время беременности концентрация этого гормона резко увеличивается, причем в сотни раз, так как с 16-й нед беременности, а иногда и ранее, его начинает вырабатывать плацента. По мнению автора, ночной эпиприступ во время месячных — это результат комбинации трех факторов:
1. Повышен общий уровень судорожной готовности мозга.
2. В момент менструации наступает резкое снижение уровня прогестерона.
3. Эпиприступ происходит на высоте максимальной парасимпатической активности (поэтому ночью — «в царстве вагуса»). Зависимость нейрональной активности и эпилептических феноменов от половых гормонов давно и широко изучается нейронауками и патофизиологией, о чем читатель может детально узнать из обзора Я. Велишковой и соавт. [2]. Примерно через 10 лет после наших неопубликованных наблюдений аналогичные наблюдения побудили A. G. Herzog ввести термин «катамениальная эпилепсия», известный в зарубежной литературе с 1999 г. [3]. В целом эксперименты позволили обнаружить, что физиологические и надфизиологические дозы эстрогенов и прогестерона действуют на нейрональную судорожную активность по-разному, к тому же топически различные нейроны ЦНС проявляют крайне неоднородную — от нулевой до высокой — чувствительность к половым гормонам. Тем не менее установлен противосудорожый эффект прогестерона как в физиологических, так и в повышенных дозах, особенно на нейроны гиппокампа и лимбической системы, опосредованный через пермиссивное действие метаболита прогестерона — аллопрегненолона — на актив- ность ГАМК-эргических тормозных рецепторов. Эстрогены же, в физиологических дозах способные проявлять противосудорожное действие, при повышении доз стимулируют судорожные разряды нейронов ряда областей. Интересно, что некоторые лекарства от эпилепсии (вальпроат) понижают синтез эстрогенов в организме, равно как и про- вокаторы эпилепсии (каиновая кислота) способны воздействовать на стероидогенез [2, 4–6]. Все это не противоречит клиническим наблюдениям автора. Так как до трети случаев эпилепсии резистент- ны к конвенциональному лечению, нельзя прене- брегать возможной связью отдельных ее форм со стероидной регуляцией, поскольку это может улуч- шить результаты лечения.
Рис. 1. Прогестерон: фазы менструального цикла [1].
ДЦ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Фолликулярная фаза Овуляторная фаза Лютеиновая фаза
Прогестерон Эстроген

источник

Диагностируя эпилепсию, независимо от того, взрослый перед ним человек или ребенок, невролог никогда не будет опираться только на собственные наблюдения или какой-то один вид обследования. Диагностика эпи-синдрома, это сложное многоступенчатое исследование, подразумевающее изучение крови, структуры мозга и неврологических реакций организма на раздражители. Анализы при эпилепсии призваны раскрыть генетические нарушения, либо фактор приобретённой патологии, а также продиктовать ход лечения.

Только в случае подтверждающих показателей, сданных при подозрении на эпилепсию анализов, врач имеет право поставить диагноз.

Патология головного мозга, выраженная приступообразным, повторяющимся состоянием с потерей человеком контроля над двигательной, дыхательной, зрительной и прочими функциями организма, называется эпилепсией. Важно отметить, что обследования и попытки постановки диагноза после единичного случая припадка, не производятся. Необходимо как минимум два случая характерных приступов, чтобы у невролога было основание поставить предварительный диагноз и назначить соответствующее лечение.

Потери сознания или даже судорожные явления, похожие на приступ, но не являющиеся им, могут произойти у вполне здорового человека на фоне провоцирующих факторов — например, при завышенных показателях температуры.

Классификация заболевания происходит по трем направлениям:

  • Симптоматическая эпилепсия, характерная конфигуративным изменением мозга;
  • Идиопатическая — имеющая в анамнезе генетические предпосылки, но без выраженных дефектов коры ГМ (головного мозга);
  • Криптогенная — не позволяющая определить этиологию и проследить патогенез.

У детей склонность к эпилепсии проявляется в следующих перенесенных заболеваниях и при данных нарушениях:

  • Гипоксия в родах;
  • Перенесенные инфекционные заболевания по неврологии;
  • Повторяющиеся случаи фебрильных судорог, возникающих вследствие высоких температур;
  • Наследственная отягощенность, причем со стороны матери возможность передачи поврежденных ген выше вдвое, чем со стороны отца;
  • Травмы головного мозга.

Последний фактор вводит в группу риска человека любого возраста, так как травма, полученная в раннем детстве, может сказаться даже через десятки лет.

Люди более старшего возраста, после пятидесяти лет, начинают страдать эпилепсией в динамическом процессе сердечно-сосудистых заболеваний и атрофии мозга. Значительно повышается риск получить эпи-синдром людьми, перенесшими инсульт. Синдром начинает проявляться уже в спокойный, постреабилитационный период.

Как сказано выше, не всегда признаки, напоминающие данную болезнь, диагностируются как эпилепсия. Или наоборот — при видимой полноте клинической картины, лечение неподтвержденной болезни поспешно начинается, и при этом упускается драгоценное время на то, чтобы провести качественную терапию истинных причин схожей симптоматики.

Припадки не могут пройти незамеченными и общие характеристики повторяющихся приступов всегда можно выяснить, обратившись за помощью к близким людям, находившимся в этот момент поблизости.

Эпилептический синдром может проявиться в таких выраженных моментах:

  1. Нахождение пациента в сознательном состоянии:
  • больной находится в полном сознании;
  • сознание отчасти замутнено;
  • больной находится в глубоком обмороке.
  1. От того, спровоцирован ли припадок или произошел спонтанно, без внешнего раздражения, а в зависимости от течения и формы болезни, наблюдаются следующие возможные действия больного:
  • человек резко и без видимых причин падает;
  • при сильных или почти незаметных судорогах, больной может совершать дерганные, неадекватные движения конечностями, зрачками глаз, головой;
  • внезапно проявляется сильное возбуждение — беспричинный испуг, хохот, случайно вырывающиеся слова и фразы;
  • больной неожиданно впадает в состояние ступора;
  • неожиданное падение, как при спотыкании и сейчас же восстановление прежних двигательных функций;
  • самый характерный припадок — выгибание всего тела с упором на затылок и пятки, закаменевание мышц;
  • прерывание дыхания, рвота, слюнотечение, закусывание языка;
  • сильные головные приступообразные боли;
  • недержание мочи, кала.

Существуют и другие симптомы эпилепсии. При начале заболевания или скрытом течении, многие признаки могут проявляться слабо и остаться незамеченными, однако при прогрессировании болезни они будут проявляться все ярче.

Первичное диагностирование в кабинете невролога происходит через сбор всех данных, собранных не только со слов больного, но, по возможности, и со свидетельств лиц, наблюдающих течение эпилепсии близкого человека.

Сведения, интересующие врача, должны заключаться в полных, развернутых ответах и содержать как можно более точные цифры и даты: когда были замечены первый случай приступа? Через какой срок повторился следующий? Какие симптомы сопровождали припадок?

Обязательно нужно указать, является ли болезнь наследственной патологией и со стороны кого из родителей могла перейти.

Таким образом, составляется общая приблизительная картина заболевания, основываясь на которой, невролог ставит предварительный диагноз с определением вида эпилепсии и отнесении ее к фокальному, генерализированному, парциальному или другим типам.

Для закрепления диагноза потребуется обязательное электроэнцефалографическое обследование (часто проведение ЭЭГ рекомендовано во сне) и магнитно-резонансная томография ГМ.

Следующим шагом после врачебного осмотра станет сдача анализа крови на биохимию и отклонения в генетике. Взятая кровь разворачивается для дифференциальной диагностики, с целью исключения или для выявления сопутствующих заболеваний анемией, диабетом, токсикологическими отравлениями и др.

В случае невыявления очевидных расстройств в ходе врачебной беседы и по результатам анализа, неврологом делается вывод о том, что заболевание имеет идиопатическое направление и позволяет предположить об отсутствии физиологического поражения тканей мозга.

Последующим назначением, станет прохождение ЭЭГ.

Проведение ЭЭГ считается безболезненной неинвазивной процедурой. Готовиться специально к ней не нужно.

Расшифровка аппаратного исследования ЭЭГ достоверно выделяет эпилепсию, если она есть, на фоне всех остальных неврологических заболеваний, не рождающих разряд искаженного значения в коре ГМ.

Однако данный вид диагностической методики, несмотря на его абсолютную точность, результативен только в момент возникновения этого самого дефективного разряда, то есть, во время припадка эпилепсии. Поэтому, если возникают обоснованные предположения, что у больного присутствует эпи-синдром, метод ЭЭГ проводится неоднократно, в том числе и в состоянии полного покоя — сна. Это способствует улавливанию изменения длины волн или всплесков в моменты перехода из одной фазы сна в другую.

Для тех же целей, больному проводят суточный и видео- ЭЭГ-мониторинг, фиксирующий любые изменения на протяжении нескольких часов или полных суток.

На основании данных ЭЭГ устанавливается первичное, а также контролируется текущее лечение.

Самыми современные методами выявления расстройств в коре головного мозга, в медицине считаются обследования нейровизуализации — КТ (компьютерная томография) и МРТ(магнитно-резонансное исследование).

Проведение МРТ значительно менее вредно, чем компьютерная томография, так как этот метод отличает отсутствие рентген-излучения. Дифференцирование головного мозга путем диагностики МРТ более точно и при этом возможно в нескольких срезах, что невозможно при КТ, оставляющем некоторые участки невидимыми.

Однако имеется существенный минус, не позволяющий полностью заменить КТ магнитно-резонансной томографией. Это невозможность произвести обследование, если у больного в организме присутствуют инородные металлические предметы или аппараты, искусственно поддерживающие сердечную деятельность.

Имея в анамнезе, либо в генетической предрасположенности такое заболевание, как эпилепсия, категорически запрещается:

  • Курение табака и употребление алкогольных напитков;
  • Употребление сублимированного кофе, большого количества чая;

Следует избегать ситуаций, препятствующих свободному дыханию, нахождения в душных помещениях, переохлаждений.

Особо рекомендуются дозированные физические нагрузки в виде спортивных упражнений, прогулки на свежем воздухе, соблюдение щадящих диет и нормированный сон.

Общая картина, составляющая эпи-синдром настолько неоднозначна и индивидуальна, что выявить ее из массы сопутствующих заболеваний бывает очень сложно. Перед обращением к неврологу в медицинское учреждение, следует подробно составить и записать все имеющиеся сведения, вспомнить малейшие подробности, подсчитать, по возможности, количество приступов и описать их характер.

Не следует заниматься самодиагностикой и тем более пытаться самостоятельно подобрать лечение. Установить диагноз может только квалифицированный врач и при наличии подтвержденных обследованиями данных.

источник

Г. Авакян, доктор медицинских наук, профессор, РГМУ

Эпилепсия — хроническое заболевание головного мозга, которое характеризуется возникающими вследствие чрезмерных нейронных разрядов повторными непровоцируемыми приступами нарушения двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций. Распространенность эпилепсии — 5—10 случаев на 1000 населения. 5% населения переносят не менее 1 припадка в течение жизни, 20—30% пациентов заболевание сопровождает всю жизнь [5, 10].

Несмотря на значительные успехи в изучении этиологии, патогенеза, клиники и лечения эпилепсии, 20—30% больных остаются резистентными к противоэпилептической терапии. По многолетним наблюдениям, главными факторами, отрицательно влияющими на качество жизни больного, являются тяжесть припадков (а не их частота) и некорректная терапия [3].

Особенной остроты достигает проблема эпилепсии у женщин. Специфика женской эпилепсии обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо-гипофизарной и половой систем с суточным и месячным циклическим ритмом, присущими только женщине физиологическими периодами жизни (беременность, роды, лактация). Чрезвычайно актуальны для женщин вопросы социальной адаптации — финансовая независимость, рациональное трудоустройство, возможности профессионального роста, вопросы создания семьи, риск рождения больного ребенка, а также такие психосоциальные проблемы, как тревога и депрессия, низкая самооценка. Эпилептические припадки могут вызывать у женщин нарушение менструального цикла, аменорею, мастопатию, поликистоз яичников и другие нарушения [2]. Все перечисленное позволяет рассматривать эпилепсию у женщин как самостоятельную проблему.

Основные аспекты проблемы — катамениальная эпилепсия; назначение противоэпилептических препаратов (ПЭП) во время беременности или с оральными контрацептивами; ПЭП и потомство [5].

Пубертатный период характеризуется началом циклического функционирования гипоталамо-гипофизарно-половой системы, альтернативным влиянием стероидных (эстрадиол и прогестерон) половых гормонов на эпилептическую активность и значительным ускорением обменных процессов. Тактика лечения эпилепсии в данный физиологический период заключается в увеличении суточной дозы ПЭП (желательно — под контролем концентрации препарата в плазме крови), учащении ЭЭГ-исследований и осторожной отмене ПЭП даже при медикаментозной ремиссии заболевания продолжительностью более 3 лет [2]. Существенные вариации частоты припадков на протяжении цикла связаны с влиянием стероидных половых гормонов. Жесткая приуроченность эпилептических припадков к менструальному периоду характерна для катамениальной эпилепсии, наблюдающейся у 10% женщин, страдающих эпилепсией. Коррекция статуса женских половых гормонов при эпилепсии у женщин показана при катамениальной эпилепсии, труднокурабельных, резистентных формах заболевания и должна проводиться гинекологом-эндокринологом. Терапия катамениальной эпилепсии с использованием основных ПЭП может осуществляться по следующим направлениям: увеличение дозы ПЭП в предменструальный период и перевод на препараты, не влияющие на концентрацию стероидных половых гормонов.

Известно, что гормоны по-разному влияют на порог судорожной готовности головного мозга [7]. На эпилептическую активность воздействуют конвульсанты: кортизол, тироксин, трийодтиронин, эстрадиол, инсулин, соматотропный гормон, вазопрессин. Антиконвульсантами являются адренокортикотропный гормон, кортизол, альдостерон, прогестерон, тестостерон, мелатонин. Эстрадиолы оказывают выраженное конвульсогенное действие, а прогестерон обладает противосудорожной активностью.

ПЭП, индуцирующие или ингибирующие ферменты печени, могут влиять на уровень женских и мужских половых гормонов (пролактин, эстрадиол, тестостерон, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны). Индукторы ферментов (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) усиливают метаболизм андрогенов и эстрогенов и уменьшают их концентрацию (что может способствовать развитию гипосексуальности); ингибиторы ферментов печени (вальпроаты), напротив, повышают уровень андрогена (что патогенетически связано с повышением массы тела и развитием синдрома поликистозных яичников). Половые гормоны, в свою очередь, могут воздействовать на уровень ПЭП. Этим обусловлено колебание концентрации ферментиндуцирующих ПЭП во время менструального цикла, в то время как стабильная концентрация ПЭП в крови способствует достижению эффективного контроля над приступами, что особенно важно при катамениальной эпилепсии.

Повторные эпилептические приступы и длительная медикаментозная терапия представляют собой стрессорные факторы, на фоне которых возникают изменения функции эндокринной системы, нарушения центральной регуляции вегетативных функций и вовлечение в патологический процесс лимбической системы головного мозга. У женщин, страдающих эпилепсией, повышен риск нарушений репродуктивной функции, аменореи, олигоменореи, гиперандрогенизма, патологического изменения продолжительности менструального цикла, ановуляции и синдрома поликистозных яичников. При идиопатической генерализованной эпилепсии у женщин и назначении вальпроатов чаще встречаются увеличение массы тела, гиперандрогения, аменорея, олигоменорея, ановуляторные циклы (до 55% случаев) и поликистозные изменения в яичниках (до 40%).

Считается, что применение гормональных контрацептивов не оказывает влияния на частоту и тяжесть эпилептических припадков. Однако сочетанный прием ПЭП, обладающих энзиминдуцирующими свойствами (влияние на систему цитохрома Р-450), и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности гормональных препаратов из-за общих путей метаболизма и более быстрой элиминации препаратов и вследствие этого в 8—12% случаев — к нежелательной беременности [6].

По данным длительных контролируемых исследований течения эпилепсии во время беременности, число приступов возрастает на 50% по сравнению с таковым за 9 мес до беременности.

Увеличение числа приступов связано с отказом от ПЭП (особенно на ранних сроках беременности в связи с беспокойством о возможности их тератогенного эффекта), с гормональными и метаболическими изменениями, осложнениями беременности (например, гестозом), изменением фармакокинетики ПЭП во время беременности (снижение их концентрации в плазме крови).

К снижению концентрации ряда ПЭП в плазме крови могут приводить изменения материнского метаболизма: сниженная резорбция в тонком кишечнике, повышенный метаболизм в печени, увеличение почечного клиренса, низкая связь с белками и повышенный объем циркулирующей крови (повышение материнского объема плазмы и фетоплацентарной ткани).

У большинства (около 75%) пациенток увеличение дозы ПЭП необходимо уже во II и(или) в III триместрах беременности.

Известно, что противоэпилептическая терапия во время беременности повышает риск формирования пороков развития у плода в целом в 2 раза. Этот риск наиболее велик при приеме ПЭП в I триместре беременности и в некоторой степени зависит от дозы препарата. Риск развития мальформаций и врожденных аномалий значительно выше при политерапии, чем при монотерапии, и резко различается при приеме разных ПЭП. Известно, что фенобарбитал, фенитоин, вальпроаты и в меньшей степени карбамазепин дают более выраженный тератогенный эффект; прием некоторых ПЭП во время беременности может приводить к развитию специфических аномалий (например, пороки развития нервной трубки наиболее часто возникают при терапии вальпроатами).

Внутриутробное воздействие противоэпилептических средств ведет не только к врожденным аномалиям, но и к снижению массы тела, замедлению роста, нарушению когнитивных функций, задержке развития речи, аутизму, гиперактивности и миопии у детей [11].

Данные мультицентровых популяционных исследований, проведенных в США и Европе, подтвердили значение дефицита фолиевой кислоты в механизме тератогенности таких ПЭП, как барбитураты, фенитоин, триметадион, карбамазепин. Нарушение синтеза фолиевой кислоты определяет необходимость применения фолиатов у больных эпилепсией женщин в I триместре беременности [9].

Читайте также:  Перечень анализов на гормоны для женщин

Профилактическое лечение фолиевой кислотой позволяет добиться снижения ожидаемых показателей повторного дефекта нервной трубки у новорожденных на 1/3. Поэтому пациенткам с эпилепсией имеет смысл принимать 5 мг фолиевой кислоты в день еще перед беременностью и в I триместре беременности.

Основные причины неэффективности лечения эпилепсии — неправильная диагностика, неверный выбор препарата, неправильная дозировка (только 10% больных, обращающихся по поводу «некурабельных» припадков, получают дозы, соответствующие терапевтической концентрации), нерациональная политерапия, нарушение регулярности лечения [4].

С конца 90-х годов началось создание ПЭП новейшего поколения с заранее предсказуемыми, а в части случаев — и проектируемыми новыми механизмами действия. К этим ПЭП относят Ламотриджин, габапентин, топирамат, тиагабин, окскарбазепин, зонисамид и некоторые другие. Появление на лекарственном рынке новых ПЭП повысило эффективность лечения эпилепсии. К таким препаратам относят Ламотриджин. В ряде работ показано, что Ламотриджин обладает массой преимуществ перед традиционными антиконвульсантами, не имеет таких жестких противопоказаний, как карбамазепин, не приводит к увеличению массы тела и поликистозу, высокоэффективен в лечении эпилепсии у женщин, особенно во время беременности [1]. При монотерапии Ламотриджином риск тератогенного эффекта в 3 раза ниже, он не вступает во взаимодействие с противозачаточными средствами.

Первоначально Ламотриджин рекомендовали для дополнительной терапии парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических припадков при недостаточной эффективности других ПЭП. Однако опыт его применения показал, что он может использоваться в указанных случаях и в режиме монотерапии у взрослых пациентов. Препарат имеет линейную фармакокинетику, пик его концентрации в плазме крови достигается спустя 1—3 ч после перорального приема. Период полувыведения Ламотриджина при монотерапии — 24—41ч, связываемость с белками плазмы невысока — 55%. Препарат метаболизируется в печени, однако не стимулирует глюкуронилтрансферазную систему, поэтому при длительном приеме его концентрация в крови сохраняется на прежнем уровне. На метаболизм Ламотриджина существенно влияют другие ПЭП. При совместном применении с ПЭП, вызывающими индукцию ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин), метаболизм препарата ускоряется, и период его полувыведения может укорачиваться до 15 ч. Вальпроаты замедляют выведение препарата, и период полувыведения увеличивается до 60 ч.

Появилось большое количество исследований, посвященных дифференцированному применению Ламотриджина в педиатрической эпилептологии, сравнительному анализу его эффективности и переносимости у детей, частоте и характеру побочных эффектов. Исследование О. Dulac (1994) показало, что препарат особенно эффективен при атипичных (в рамках синдрома Леннокса — Гасто) и типичных (пикнолептических) абсансах. При детской абсансной эпилепсии Ламотриджин оказался эффективным в 73% случаев, при генерализованных судорожных приступах — лишь в 30% наблюдений. F. Besag и соавт. (1997) констатировали высокую эффективность Ламотриджина у 12 пациентов и при статусе абсансов («пик-волновом ступоре»). Препарат давал выраженный клинический эффект и вызывал редукцию генерализованной «пик-волновой активности» на ЭЭГ.

Прием Ламотриджина сочетается со стабильной массой тела, что, с одной стороны, повышает комплаентность терапии у подростков, с другой — позволяет избежать медикаментозных осложнений (в том числе развитие поликистозных изменений в яичниках), патогенетически связанных с избыточной массой тела; препарат не оказывает негативного влияния на формирование репродуктивной функции в подростковом периоде. Это — важное его преимущество в лечении эпилепсии у женщин и девочек подросткового возраста.

Ламотриджин не метаболизируется с участием цитохрома Р-450, следовательно, не влияет на уровень половых гормонов, что обусловливает его преимущество в лечении эпилепсии у женщин.

ПЭП, индуцирующие ферменты печени (фенобарбитал, примидон, фенитоин, карбамазепин, а также, по данным некоторых авторов, топирамат), уменьшают надежность гормональных контрацептивов с низким содержанием эстрогенов. В отличие от вышеперечисленных ПЭП Ламотриджин не снижает уровня надежности гормональной контрацепции.

Ламотриджин в сравнительных клинических исследованиях с вальпроатом не вызывал развития синдрома поликистозных яичников [8]. В отличие от вальпроата он не оказывает существенного влияния на гормональный профиль и уровень триглицеридов у больных.

По данным исследований, риск пороков развития при приеме Ламотриджина во время беременности в режиме монотерапии невысок и не превышает популяционного риска — 2—3% [14]. Не замечено также связи приема Ламотриджина во время беременности с развитием каких-либо определенных аномалий. Ламотриджин не оказывает негативного влияния ни на одно из звеньев метаболизма костной ткани и не увеличивает риска развития остеопороза. Авторы отмечают, что в связи с безопасностью Ламотриджина он должен применяется у беременных женщин чаще, чем другие ПЭП [13].

Анализ изменения среднего общего показателя качества жизни выявил высокодостоверное улучшение этого показателя у больных эпилепсией после лечения Ламотриджином.

В декабре 2004 г. на ежегодной 58-й конференции Американского общества эпилепсии был представлен проект клинических рекомендаций, разработанных Международной лигой против эпилепсии (International League Against Epilepsy — ILAE). Многие эксперты в качестве препарата выбора у данной категории пациентов рассматривали Ламотриджин [12], что обусловлено и рядом его дополнительных преимуществ не только перед вальпроатом, но и перед другими противоэпилептическими средствами. Ламотриджин имеет благоприятный профиль побочных эффектов. Наибольшее беспокойство вызывает кожная сыпь, которая может появиться у 7—12% пациентов и, как правило, носит доброкачественный и транзиторный характер. Предупредить развитие кожной сыпи можно путем уменьшения скорости титрования дозы препарата [15].

Обеспечение достойного качества жизни женщине репродуктивного возраста и ее потенциальному потомству — одна из главных целей лекарственной терапии эпилепсии Ламотриджином.

1. Авакян Г. Н., Юдельсон Я. Б., Маслова Н. Н., Гусев Е. И. Патогенез и лечение эпилепсии // Журн. невропатол. и психиатр. — 2003; 9: 9-15.
2. Власов П. Н. Некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых // Журн. психиатрии и психофармакотерапии. — 2004; 6: 1.
3. Гусев Е. И., Белоусов Ю. Б., Гехт А. Б. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. — СПб.: Речь. — 2000. — 201 с.
4. Зенков Л. Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // Русс. мед. журн. -2000; 8: 10: 411-416.
5. Карлов В. А., Власов П. Н. Клинические и электрофизиологические аспекты катамениальной эпилепсии // Журн. невропатол. и психиатр. — 1993; 93: 1: 8-12.
6. Карлов В. А., Власов П. Н. Эффективность кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых // Журн. невропатол. и психиатр.- 2005; 105: 7: 38-44.
7. Крыжановский Г. Н., Глебов Р. Н. Гормоны и эпилептическая активность // Журн. невропатол. и психиатр.- 1984. — Т. 84, № 6.- С. 930-937.
8. Betts T., Yarrow H., Dutton N. et al. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken on anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy // Seizure. — 2003: 12: 323-329.
9. Burett C., Richens A. Epilepsy and pregnancy; report of an Epilepsy Research Foundation Workshop // Epilepsy Res. — 2003; 52: 147-187.
10. Hauser W. A. Epidemiology of Epilepsy // Advances in Neurology. — 1983; 19: 313-339.
11. Herzog A. G., Seibel M. M., Schemer A. L. et al. Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe origin // Arch. Neurol. -1986; 341-346.
12. Karceski S. The expert consensus Guideline series. Treatment of epilepsi // Epilepsy & Behaviour. — 2001; 2: а1-а50.
13. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative reviewof drug interactions and adverse effects // Drugs. — 2000, jul; 60 (1): 23-33.
14. Tennis P., John A., Messenheimer R. Preliminary result on frequenicy of mayor malformation folloving Lamotrigine monotherapy or poytherapy exposure during pregnancy // Neurology. — 2002, 58 (suppl 3).
15. Yerby M. S. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy // Neurology. — 2000; 55 (5 suppl 1): 21-31.

источник

Катамениальная эпилепсия у женщин: причина, клиника и лечение

Термин «катамениальная» происходит от греческого слова katamenios, что означает «ежемесячно», так как в прежние времена цикличность эпилептических приступов связывали с лунным циклом. По разным данным, 10-70% женщин, больных эпилепсией, страдают катамениальной эпилепсией. Как и в случае с менструальной мигренью, отсутствие общепринятого определения приводит к широкому разнообразию описаний проявлений этого заболевания. Строго говоря, катамениальная эпилепсия — эпилепсия, возникающая или обостряющаяся в период менструаций.

По крайней мере, в 75% случаев приступы регистрируют в течение 10 дней, начиная за 4 дня до менструации; при этом ежедневная частота приступов возрастает в 6 раз. Несмотря на то что до 70% женщин, страдающих эпилепсией, утверждают, что их заболевание обостряется во время менструаций, лишь приблизительно у 12% можно объективно диагностировать истинную катамениальную эпилепсию.

Менструальные обострения проявляются при всех типах приступов, хотя у женщин с фокальными формами эпилепсии это происходит чаще, чем с генерализованными приступами. Описано три различных типа катамениальной эпилепсии у женщин с овуляторным менструальным циклом: перименструальный, периовуляторный и лютеиновый.

• В большинстве случаев встречают перименструальный тип — частота приступов наибольшая в период менструаций (от -3 до +3 дней).

• Периовуляторный тип характеризуется возрастанием частоты приступов в овуляторную фазу (в середине цикла) по сравнению с фолликулярной и лютеиновой фазами.

• При лютеиновом типе частота приступов наибольшая в овуляторную, лютеиновую и менструальную фазы по сравнению с фолликулярной.

У женщин с ановуляторными циклами чаще отмечают общее увеличение частоты приступов в течение всего цикла по сравнению с овулирующими женщинами. Вполне вероятно, что это связано с общим понижением количества прогестерона, характерным для ановуляции. В противоположность этим типам, наблюдаемым у овулирующих женщин, при ановуляции количество приступов во время менструаций по сравнению с остальной частью цикла значительно меньше.

Некоторые женщины, страдающие эпилепсией, входят в группу повышенного риска по овуляторной дисфункции. Одно из исследований показало, что среди женщин, больных эпилепсией с очагом в височной доле, ановуляторные циклы встречаются в 35% по сравнению с 8% в контрольной группе. Другие эндокринные нарушения репродуктивной системы, включая СПКЯ, гиперпролактинемию и ПЯН, также часто встречают у женщин с эпилепсией.

Патофизиология катамениальной эпилепсии

Считают, что катамениальиая эпилепсия — результат циклических изменений количества яичниковых гормонов и метаболизма лекарственных средств. Судорожный порог повышается под воздействием прогестерона, а понижается при увеличении количества эстрогенов. Снижение концентрации прогестерона или отношения прогестерона к эстрогенам коррелирует с возрастанием частоты приступов. Было замечено, что частота приступов увеличивается в течение двух особых периодов менструального цикла. Первый связан с быстрым понижением количества прогестерона непосредственно перед менструацией, а второй — с повышением концентрации эстрогенов перед овуляцией.

Есть также свидетельства о возрастании частоты приступов во время ановуляторных циклов при относительно низком содержании прогестерона.

Доказано, что метаболизм противосудорожных средств различен в разные периоды цикла. Снижение количества эстрогенов и прогестерона во время менструации стимулирует образование монооксигеназных ферментов печени, ускоряющих метаболизм противосудорожных препаратов, и повышает риск возникновения припадков. Лечение катамениальной эпилепсии должно включать определение содержания противосудорожных препаратов в сыворотке крови в период обострения приступов. Увеличение дозы препаратов в период обострения может предупредить приступы.

Лечение катамениальной эпилепсии

Для постановки диагноза и подбора специфической терапии очень важно подробное проспективное документирование приступов относительно менструальных периодов. По данным многих исследователей, отмечен хороший эффект прогестероновой терапии. Лучше всего было изучено применение ме-дроксипрогестерона внутрь (10-40 мг в день) или в/м (150 мг в течение 6-12 нед). В дополнение к противосудорожным свойствам прогестерон, принимаемый в такой дозе, может также снижать частоту приступов, подавляя выделение гонадотропина, что в свою очередь понижает количество эстрогенов.

Недавно появилось подтверждение эффективности лечения некоторых женщин натуральным микронизированным прогестероном. В одном из исследований восемь женщин С эпилептическим очагом в височной доле применяли вагинальные суппозитории с прогестероном 50-100 мг каждые 12 ч во время фазы наибольшей частоты приступов. Средняя месячная частота приступов снизилась на 68%, и у 75% женщин количество приступов уменьшилось за 3 мес исследования. При другом широком исследовании 36 женщин получали прогестерон сублингвально, при этом локальные и генерализованные приступы снизились на 68 и 57% соответственно, а у 4 пациенток приступы вообще прекратились.

Влияние комбинированных пероральных контрацептивов на частоту приступов непостоянно, по некоторым данным в дни перерыва между приемом лекарств могут отмечаться обострения. Для больных эпилепсией предпочтителен непрерывный прием комбинированных пероральных контрацептивов или препаратов, содержащих только прогестерон, так как в данном случае обеспечивается постоянное поступление прогестерона.

Было проведено несколько исследований эффективности агонистов люлиберина в лечении катамениальной эпилепсии, устойчивой к другим методам терапии. Хотя обычно эти препараты эффективно снижают частоту приступов, их долговременное применение может вызвать деминерализацию костной ткани.

Мужчины, страдающие эпилепсией, часто страдают нарушением фертильности, причем эти проблемы могут усугубляться приемом препаратов, используемых для профилактики судорог.

«Если у мужчин, принимающих лекарства от эпилепсии, возникают проблемы с фертильностью, необходимо провести анализ спермы», — говорит доктор Й. Изоярви (Dr. J. I. T. Isojarvi) из Университета Улу в Финляндии. «Если обнаруживаются аномалии, необходимо переходить на прием альтернативных препаратов».

Однако от измерения уровней гормонов у отдельно взятых пациентов, вероятно, мало толку, считают специалисты из Германии во главе с доктором Юргеном Бауэром (Dr. Jurgen Bauer) из Боннского университета.

Эпилепсия связана со снижением фертильности, гормональными нарушениями и сексуальной дисфункцией. Их целью было выявление воздействия на фертильность эпилепсии и воздействие противоэпилептических препаратов. Исследователи изучали 200 мужчин, страдавших эпилепсией и лечившихся несколькими противоэпилептическими препаратами, и сравнивали их с 105 здоровыми субъектами из «контрольной группы».

Хотя эпилепсия не оказывала значительного влияния на общий уровень тестостерона, уровни свободного тестостерона были выше у субъектов из контрольной группы. Обе формы гормонов были ниже у мужчин с эпилепсией теменной доли по сравнению с мужчины, имевшими другие формы эпилепсии.

Противоэпилептический препарат карбамазепин был связан со значительно более низкими уровнями тестостерона, чем уровень, отмечающийся при приеме другого противосудорожного препарата — вальпроата. «Следовательно, карбамазепин усугубляет негативное воздействие эпилепсии теменной доли на выработку тестостерона в яичках», — пишут они.

Лечение вальпроатом, по-видимому, не оказывает воздействия на функцию сперматозоидов мужчин, имеющих эпилепсию теменной доли, однако карбамазепин приводил к аномально низкому уровню гормонов, участвующих в выработке спермы.

«Эпилепсия, особенно эпилепсия теменной доли, оказывает негативное влияние на эндокринную функцию яичек. Однако пока неясно, в какой степени это отражается на ухудшении фертильности».

В это время финские исследователи оценили репродуктивное здоровье у 60 мужчин, страдающих эпилепсией и получавших лечение вальпроатом,
карбамазепином или окскарбазепином, и контрольную группу из 41 мужчин.

У мужчин с эпилепсией чаще встречались аномальные сперматозоиды.

«Карбамазепин или частично эпилепсия могут оказывать негативное влияние на концентрацию, морфологию и подвижность сперматозоидов, — отмечают они. — Вальпроат или генерализованная эпилепсия могут быть связаны с высоким количеством сперматозоидов с аномальной морфологией и подвижностью, а окскарбазепин может быть связан с аномальной морфологией сперматозоидов».

Кроме того, вальпроат был связан с уменьшением объема яичек, что в свою очередь приводило к развитию аномальных сперматозоидов.

В сопроводительной статье доктор Джон Гейтс (Dr. John R. Gates) из Университета Миннесоты в г. Миннеаполисе хвалит это исследование и при этом пишет: «Эти два исследования дают нам стратегическое направление для дальнейших исследований в области сексуальной функции мужчин, страдающих эпилепсией»

Эпилепсия — это неврологическое расстройство, характеризующееся появлением судорог, которые возникают как следствие сбоя в электрической активности мозга — нейроны перестают нормально проводить импульсы. Нарушения работы мозга проявляются рядом симптомов: некоторые пациенты впадают в ступор (неподвижно смотрят в пространство), некоторые подергиваются в судорогах, а другие теряют сознание.

Врачи до сих пор точно не знают, что именно вызывает эпилепсию. В одних случаях это врожденная дисфункция мозга. В других — следствие воздействия на головной мозг опухоли, инсульта, токсических веществ или травмы головы. В медицине выделяют множество различных видов эпилепсии и различных видов судорог. Иногда проявления эпилепсии безвредны и едва заметны, во многих же случаях они могут быть опасными для жизни.

Для уточнения диагноза следует исключить другие состояния, при которых возможно развитие подобных симптомов (например, потеря сознания), а также учесть наличие каких-либо непосредственных причин их возникновения (высокая температура, интоксикация). Подтверждение диагноза осуществляется с помощью метода электроэнцефалографии.

Вылечиться от эпилепсии невозможно, но при условии соответствующего лечения эпилептические припадки не возвращаются в 70% случаев. Кроме медикаментозного лечения возможно также проведение оперативного вмешательства (если эпилепсия стала следствием травмы или опухоли), нейростимуляция, соблюдение лечебной диеты. Некоторые эпилептические синдромы не рецидивируют на протяжении жизни. А у значительной части больных удается достичь отмены постоянного приема лекарственных препаратов без возобновления приступов.

Поскольку эпилепсия — это заболевание, характеризующееся нарушением работы головного мозга, то понятно, что она влияет и на другие органы и системы человеческого организма.

Сердечно-сосудистая система

Приступы могут нарушать нормальный ритм работы сердца, заставляя «мотор» человека биться слишком медленно, очень быстро или беспорядочно. Это называется аритмией. Неравномерное сердцебиение может быть потенциально опасным для жизни симптомом. Эксперты считают, что некоторые случаи внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP) вызваны именно нарушением сердечного ритма.

Поражение кровеносных сосудов в головном мозге (например, вследствие инсульта или кровоизлияния другой природы) тоже может вызвать эпилепсию. Мозгу нужна богатая кислородом кровь, чтобы нормально функционировать. А если этого не происходит, то его работа нарушается.

Репродуктивная система

Хотя большинство людей с эпилепсией могут иметь детей, при таком диагнозе высоко вероятны гормональные изменения, которые способны повлиять на репродуктивную функцию как у мужчин, так и у женщин. Проблемы с зачатием в два-три раза чаще встречаются у людей с эпилепсией, чем у людей без этого неврологического расстройства.

Эпилепсия может повлиять на регулярность менструального цикла у женщин, вплоть до развития аменореи. Поликистозная болезнь яичников (PCOD) — наиболее распространенная причина бесплодия — чаще встречается у женщин с эпилепсией. Эпилепсия и лекарства для ее лечения также могут снизить либидо женщины.

Приблизительно у 40% мужчин с эпилепсией наблюдается низкий уровень тестостерона — гормона, ответственного за сексуальную активность и выработку спермы. Препараты для лечения эпилепсии также могут ослабить сексуальное влечение у мужчин и отрицательно повлиять на количество спермы.

Эпилепсия, естественно, влияет и на протекание беременности, осложняя ее. Например, некоторые женщины, ожидающие ребенка, испытывают больше приступов. Эпилептические припадки могут увеличить риск падений, а также выкидыша и преждевременных родов. Лекарства для терапии при эпилепсии предотвращают развитие серьезных приступов, но некоторые из этих препаратов связаны с повышенным риском врожденных дефектов плода во время беременности.

Дыхательная система

Вегетативная нервная система регулирует работу дыхательной системы. А приступы эпилепсии могут нарушить эту функцию вплоть до полной остановки дыхания. Кислородное голодание во время судорог способно привести даже к внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP).

Нервная система

Нарушение электрической активности в центральной нервной системе при эпилепсии вызывает судороги. Причем страдают и произвольные, и непроизвольные функции.

Вегетативная нервная система регулирует функции, которые не находятся под контролем человека (например, дыхание, сердцебиение и пищеварение).

Эпилептические приступы могут вызвать такие нарушения в работе вегетативной нервной системы, как:

  • повышенное сердцебиение;
  • медленное, быстрое или нерегулярное сердцебиение;
  • паузы в дыхании;
  • повышенная потливость;
  • потеря сознания.

Мышечная система

Мускулы, которые позволяют человеку ходить, прыгать и поднимать предметы, тоже находятся под контролем нервной системы. Во время некоторых видов приступов мышцы могут либо обмякнуть, расслабившись, либо напрячься до предела, что случается гораздо чаще.

Тонические приступы заставляют мышцы напрягаться и судорожно подергиваться в общих или одиночных конвульсиях.

Атонические приступы вызывают внезапную потерю мышечного тонуса и обмяклость всего тела, что также чревато травмами.

Опорно-двигательная система

Читайте также:  Отзывы об анализах на гормоны

Эпилепсия сама по себе не влияет на кости, но лекарства, которые принимаются для ее лечения, могут ослабить скелет. Потеря костной массы приводит к остеопорозу и повышенному риску переломов, что очень опасно при падении во время приступа.

Пищеварительная система

Приступы могут влиять на движение пищи через желудочно-кишечный тракт, вызывая такие симптомы, как:

Итак, эпилепсия может влиять практически на все системы организма. Припадки и страх их появления вызывают нарушения и в эмоциональной сфере — страх и беспокойство.

Прием лекарств и хирургическое лечение помогают контролировать судороги, но наилучшие результаты будут, если постановка диагноза и лечение произойдут как можно раньше.

Способность к деторождению у женщин с эпилепсией — важнейший фактор самореализации, существенно влияющий на качество жизни. Низкий по сравнению с основной популяцией уровень деторождаемости у пациенток с эпилепсией обусловлен, помимо НЭР, собственно наличием заболевания, снижающим их привлекательность для лиц противоположного пола, а также наличием ряда других социальных, бытовых и психологических проблем, сопутствующих эпилепсии (Artama M. et al.). По нашим данным, половина женщин, наблюдающихся в эпилептологическом кабинете никогда не вступала в брак и не имеет детей (Котов СВ. и др.).

Невозможность иметь детей, или бесплодие, обычно констатируется при отсутствии беременности после 1 года регулярных половых контактов без контрацепции. Эндокринные расстройства, обуславливающие снижение фертилыюсти при эпилепсии, многообразны. Несмотря на отсутствие данных о существенных отклонениях в уровне ФСГ и ЛГ у женщин с эпилепсией по сравнению со здоровыми, эпилептические приступы нарушают их ритмическую секрецию в гипоталамо-гипофизарной системе.

Вышеуказанные изменения наряду с поликистозом яичников обуславливают овариальную и менструальную дисфункцию, например, количество ановуляторных циклов у пациенток с эпилепсией в 4 раза выше, чем в популяции (Cummings L. et al.). Другой причиной снижения фертилыюсти может быть преждевременное прекращение функции яичников, на что указывают P. Klein и соавт.. У 14% обследованных ими женщин (по сравнению с 3,7% в контрольной группе) было обнаружено преждевременное прекращение функции яичников в среднем в возрасте 39,6 лет, причем корреляции с формой заболевания, частотой и тяжестью припадков, а также используемыми АЭП выявлено не было.

С другой стороны, по данным P. Agarwal и соавт., среди женщин, больных эпилепсией, было меньше имеющих семью, больше разведенных или воздерживающихся от брака, однако по уровню фертильности значимых отличий от общей популяции выявлено не было (Agarwal P. et al.). В настоящее время считается, что фертилыюсть у пациенток с эпилепсией на 1/3 ниже, чем в общей популяции, причем приобретенные фокальные формы заболевания наиболее часто ассоциируются со снижением фертильности.

Гипоталамо-гипофизарно-тестикулярные нарушения, встречающиеся у мужчин с эпилепсией в 40-75% случаев, существенно снижают качество жизни пациентов, порождая множество проблем социального, бытового и психологического спектра. Всплеск интереса к заболеваниям мужской половой сферы, вызванный появлением препаратов для лечения эректильной дисфункции, привел к лавинообразному увеличению количества знаний в этой области, что делает вопрос изучения коморбидности эпилепсии и НЭР у мужчин особенно актуальным.

Эпилепсия и гормоны в некоторых случаях могут быть взаимосвязаны. Уровень некоторых гормонов при эпилепсии иногда определяет тяжесть заболевания. У женщин обострения часто происходят в определённую фазу менструального цикла (состояние называют «менструальной эпилепсией»), когда есть изменения гормонального фона, связанные с низким уровнем прогестерона (El-Khayat, 2008). Исследования показали, что эстрогены повышают возбудимость нервных клеток, а прогестерон снижает активность нейронов. Дисбаланс между этими женскими половыми гормонами при эпилепсии может привести к увеличению частоты приступов (Finocchi и Ferrari, 2011). Более низкие уровни прогестерона связаны с более частыми приступами у женщин, а повышенный уровень эстрогена во время перименопаузы обостряет эпилепсию (Murialdo, 2009; Erel, 2011).

Методики повышения уровня прогестерона изучались в качестве возможного метода лечения эпилепсии, и первоначальные результаты – многообещающие (Stevens, 2011). Повышение уровня прогестерона, например с помощью специального Женского гармонизирующего BIA-геля на основе природного растительного аналога прогестерона от Компании ЭД Медицин, может существенно облегчить течение эпилепсии.

Взаимосвязь эпилепсии и гормонов прослеживается и у мужчин. У мужчин важно поддерживать уровень тестостерона. Например, у людей с посттравматической эпилепсией терапия тестостероном существенно снижает риск приступов (Tan, 2001). Эти данные свидетельствуют о том, что поддержание оптимального уровня тестостерона у мужчин облегчает течение эпилепсии. С научно обоснованными методиками повышения уровня тестостерона у мужчин можно ознакомиться в специальной статье.

Сексуальные проблемы важны в любой момент жизни. Особенно остро это касается людей больных эпилепсией. Жизнь с эпилепсией незначительно может повлиять на сексуальную активность человека.

Исследования показывают, что около половины мужчин и треть женщин больных эпилепсией, считают, что у них проблемы с сексом. Основной причиной жалоб у мужчин является нарушение эрекции, у женщин пропадает интерес к сексу.

Сексуальные проблемы важны в любой момент жизни. Особенно остро это касается людей больных эпилепсией. Жизнь с эпилепсией незначительно может повлиять на сексуальную активность человека.
Исследования показывают, что около половины мужчин и треть женщин больных эпилепсией, считают, что у них проблемы с сексом. Основной причиной жалоб у мужчин является нарушение эрекции, у женщин пропадает интерес к сексу.

Причины, которые могут повлиять на сексуальную активность:

  • Противоэпилептические препараты. Побочные эффекты которых, могут снижать интерес к сексу.
  • В связи с эпилепсией, нарушена работа области мозга, которая отвечает за половую функцию.
  • Например, у некоторых мужчин с височной эпилепсией нарушена эрекция.
  • Также эпилепсия может повлиять на гормоны, которые необходимы для увеличения сексуального желания.
  • Психологические расстройства на фоне эпилепсии.

Большинство пациентов боятся приступа эпилепсии во время секса. Частота приступа во время полового акта зависит от регулярности приступа. Например, чем меньше у вас припадков, тем ниже риск приступа во время секса. Чтобы избежать страха приступа, перед сексом рекомендуется поговорить об этом с вашим партнером.

Если вы заметили проблемы с сексом, не стоит принимать какие-либо препараты. В первую очередь необходимо обратиться к своему лечащему врачу, т.к. причина может скрываться вовсе не в эпилепсии!

Я сама страдаю приступом эпилепсии имею эпилепсию Нам нельзя напрягаться и слишком эмоционально перегружаться. Поэтому чтобы во время секса избежать приступов, я просто стараюсь максимально расслабиться и не сильно утруждаться. Мне подходят позы сзади, сбоку, парень сверху. Я даже оргазм не могу и БОЮСЬ ПОЛУЧИТЬ, ПОТОМУ ЧТО НЕ ПОНЯТНО приступ это или оргазм и это страшно. И если я чувствую что приближается то ли оргазм то ли приступ. увы я все прекращаю.

источник

Эпилепсия Для клиницистов, проводящих лечение пациентов с эпилепсией, проблемой могут быть сложные, разнонаправленные взаимодействия между гормонами, эпилептическими приступами и лекарственными средствами, принимаемыми для контроля над ними. Многие гормоны действуют как нейростероиды, изменяя возбудимость головного мозга посредством прямого воздействия на сайты связывания. Следовательно, изменения уровня эндогенных или экзогенных гормонов могут воздействовать на развитие эпилептических приступов напрямую, а также опосредованно — путем фармакокинетического влияния, которое изменяет концентрацию антиэпилептических препаратов (АЭП). Лежащие в основе развития эпилепсии структурные и патофизиологические изменения головного мозга, а также метаболическая активность АЭП могут неблагоприятно влиять на функционирование гипоталамуса и гонад. Количество информации об этих сложных взаимодействиях возросло и в настоящее время эти знания могут быть включены в разработку эффективных подходов к лечению эпилепсии у мужчин и женщин.

Неврологами давно принято, что гормоны различными путями участвуют в проявлениях эпилепсии и в ее лечении АЭП. Например, определение повышенной концентрации пролактина в сыворотке крови после события, напоминающего эпилептический приступ, используется при проведении дифференциальной диагностики эпилептического приступа и неэпилептического события. Кроме того, лечение инфантильных спазмов при помощи адренокортикотропного гормона является стандартным подходом. Эти относительно распространенные варианты обычно не воспринимаются как часть нейроэндокринологии, но они ясно подтверждают наличие связи между нейростероидными гормонами и эпилепсией.

Динамическая роль гормонов при эпилепсии разноплановая, с вовлечением множества факторов. В этой статье описаны результаты основных исследований по изучению нейростероидов в контексте эпилепсии, нарушению гипоталамической гормональной регуляции при эпилепсии, а также влиянию АЭП на гормоны репродуктивной системы. На рис. 1 представлены гипоталамо-гипофизарная ось у женщин и мужчин, в том числе гормоны, имеющие отношение к тематике этой статьи. Обсуждены относящиеся к вопросу клинические варианты, в том числе катамениальная эпилепсия (приступы, связанные с менструальным циклом), синдром поликистозных яичников (СПКЯ), проблемы фертильности, перименопаузального и менопаузального периодов. Варианты тактики ведения пациентов предложены с учетом результатов, представленных в следующих разделах.

Гипоталамо-гипофизарная ось у женщин и мужчин

Рисунок 1. Гипоталамо-гипофизарная ось у женщин и мужчин.
Гормоны, имеющие отношение к тематике данной статьи, показаны у женщин (А) и мужчин (В).
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.
ЛГ – лютеинизирующий гормон.
ГнРГ – гонадотропин-рилизинг гормон.

Нейростероиды представляют собой молекулы стероидов, которые оказывают модулирующее воздействие на возбудимость головного мозга и, следовательно, могут влиять на развитие приступов. Эстроген и прогестерон, основные половые гормоны женщин, влияют на нейрональную возбудимость. Сложное воздействие эстрогена на нервную возбудимость осуществляется посредством двух механизмов. К первому относят негеномное воздействие с коротким латентным периодом, которое предположительно опосредуется через мембрану нейронов. Например, после воздействия 17β-эстрадиола на клетку гиппокампа при помощи метода локальной фиксации потенциала в конфигурации «whole cell» (Метод локальной фиксации потенциала (patch-clamp technique) – электрофизиологический метод локальной фиксации потенциала, используемый для изучения клеток, клеточных мембран, ионных каналов и, иногда, изолированных органелл; существуют различные модификации и конфигурации метода. Если по условиям эксперимента необходимо менять состав внеклеточной среды, используют конфигурацию «whole cell» («целая клетка»). В этом случае пипетку не отводят от клетки, а подают в нее отрицательное давление и таким образом разрушают изолированный фрагмент мембраны, при этом сохраняются клеточные структуры и регуляторные механизмы.) было выявлено усиление каинат-индуцированных токов. Такое воздействие имеет быстрое начало, является обратимым и дозозависимым, что соответствует мембранному эффекту. Ко второму, более тщательно изученному механизму, относят геномное воздействие с длительным (часы и дни) латентным периодом. Как и другие стероидные гормоны, эстроген пассивно проникает в клетку, где связывается с рецептором эстрогена и активирует его; рецептор представляет собой димерный ядерный белок, который связан с ДНК и контролирует генную экспрессию. После связывания эстрогена с рецептором этот комплекс образует фактор транскрипции, который связывается с гормон-чувствительными элементами генов и модифицирует клеточные ответные реакции. Примером этого воздействия служит эстрадиол-индуцированное повышение плотности сайтов связывания агонистов на NMDA-рецепторном комплексе (N-methyl-D-aspartate — N-метил-D-аспартат) в клетках гиппокампа, которое может быть зарегистрировано спустя 2 дня после начала лечения эстрадиолом. Давно было высказано предположение, что эстроген обладает проконвульсивными свойствами, но это влияние может быть более сложным, зависит от дозы, пути и кратности введения (однократного или длительного), природного гормонального фона и вида эстрогена. В целом в пределах физиологических концентраций эстроген, по-видимому, не является сильным проконвульсантом. Женщины с эпилепсией, однако, могут быть чувствительны к нейрофизиологическому проконвульсивному эффекту этого гормона в период стремительного эстрогенового пика, связанного с овуляцией.

При этом прогестерон, очевидно, способствует торможению нервной системы, в основном за счет воздействия его редуцированного метаболита аллопрегнанолона, который выступает положительным аллостерическим модулятором проводимости через ГАМК-ергические каналы. При исследовании на экспериментальных моделях установлено, что циклическое повышение и снижение концентрации прогестерона и аллопрегнанолона предсказуемо изменяло предрасположенность к развитию приступов, хотя неизвестно, объясняется ли полностью обострение катамениальных приступов этим циклическим гормональным влиянием.

Воздействие аллопрегнанолона на проводимость ГАМК-ергических каналов подчинено механизму обратной связи в пределах ГАМКА-рецептора. Компоненты субъединицы ГАМКA-рецептора подвергаются компенсаторным перестройкам в ответ на изменения эндогенных нейростероидов и при применении медикаментозных средств, оказывающих модулирующее влияние на ГАМКА-рецепторы, например, бензодиазепинов. Длительное воздействие аллопрегналона на крыс провоцирует усиление экспрессии α4-субъединицы ГАМКА-рецептора в гиппокампе, что приводит к снижению чувствительности ГАМКА— рецепторов к бензодиазепинам.

Другой основной половой гормон — тестостерон — также является нейростероидом. Тестостерон имеет два основных класса биологически активных метаболитов, оказывающих противоположное действие на нервную возбудимость: эстрогены, которые образуются под воздействием ароматазы, фермента системы цитохрома Р450, и 5α-редуцированные андрогены. Ароматаза и 5α-редуктаза экспрессируются в нескольких системах органов, в том числе и в головном мозге. 5α-Редуцированные андрогены оказывают преимущественно антиконвульсантный эффект, частично из-за их способности выступать в качестве субстратов для биосинтеза 5α-андростан- Зα-диола (5α-androstane-3α-diol — 3α-DIOL). Эта молекула структурно сходна с аллопрегнанолоном, образуется через сходный метаболический путь при помощи редукции и модулирует активность ГАМКА— рецептора таким же способом. Зα-DIOL синтезируется на периферии — в предстательной железе, печени и коже, а также глиальными клетками de novo в головном мозге. Установлено, что Зα-DIOL действует в зависимости от дозы как антиконвульсант при приступах у мышей, вызванных введением антагонистов ГАМКА-рецепторов — пентилентетразола, пикротоксина и сложного эфира (3-карболина. При изучении пентилентетразоловой модели приступов метаболит Зα-DIOL продемонстрировал мощный антиконвульсантный эффект. Потенциальная значимость Зα-DIOL для осуществления антиконвульсантного действия циркулирующих андрогенов была обнаружена на мышах с нокаутом гена 5α-редуктазы, у которых тестостерон не оказывал защитного влияния против приступов. Два других метаболита эндогенного тестостерона — андростерон и этиохоланолон, которые содержатся в довольно высоких концентрациях у мужчин, также обладают антиконвульсантными нейростеройдными свойствами. Оба метаболита продемонстрировали защитное действие против приступов у взрослых мышей мужского пола разной выраженности и в разных моделях, в том числе при воздействии 6 Гц электрической стимуляции, введении пентилентетразола, пилокарпина, 4-аминопиридина, по данным теста максимального электрошока, а также результатов исследования препаратов среза гиппокампа.

У женщин с эпилепсией отмечаются повышенные показатели развития СПКЯ и бесплодия, снижение либидо, а также раннее наступление менопаузы. Эпилепсия сама по себе действует как дезинтегратор работы эндокринной системы и приводит к развитию гипоталамической дисфункции, что в свою очередь, как правило, оказывает противоположное влияние на концентрацию андрогенов у мужчин и женщин — то есть у мужчин активность андрогенов снижается, а у женщин — повышается. Влияние эпилепсии на центральную репродуктивную деятельность сочетается с метаболическими нарушениями, вызванными воздействием АЭП на те половые гормоны, которые имеются и у мужчин и у женщин.

Области лимбической коры, в частности миндалевидное тело, имеют обширные реципрокные связи с гипоталамусом и могут оказывать модулирующее влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось (рис. 1). У женщин и мужчин с эпилепсией наблюдается нарушение высвобождения гормонов гипофиза. Нарушение высвобождения фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) развивается вслед за дисфункцией клеток гипоталамуса, продуцирующих гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ). ГнРГ, вырабатываемый небольшим количеством клеток, расположенных преимущественно в преоптической области гипоталамуса, контролирует активность гонад посредством секреции пульсирующего типа и стимуляции высвобождения гормонов гипофиза.

Популяция ГнРГ-продуцирующих клеток уязвима к повреждению во время приступов. У крыс женского пола с приступами, индуцированными введением каиновой кислоты в миндалевидное тело, была отмечена ипсилатеральная потеря ГнРГ-окрашенных волокон в гипоталамусе. Латерализация височной эпилепсии, по-видимому, связана с определенными типами дисфункции половой системы. В ходе обследования 30 женщин со сложными парциальными приступами, у которых эпилептиформные разряды регистрировались в височных долях унилатерально, и были доказательства эндокринных нарушений репродуктивной системы, левосторонние разряды сочетались с СПКЯ, а правосторонние — с гипогонадотропным гипогонадизмом. Согласно определению последнее представляет собой эндокринопатию репродуктивной системы центрального (гипоталамического или гипофизарного) происхождения.

Как правило, АЭП, которые индуцируют печеночные ферменты метаболизма, известны как фермент-индуцирующие АЭП, и оказывают непосредственное влияние на изменение уровня половых гормонов (рамка 1). Они также индуцируют выработку глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), которые снижают концентрацию биологически активных (свободных) половых гормонов в сыворотке крови. Сообщалось о существенном повышении уровня ГСПГ у мужчин с фокальной эпилепсией, получавших карбамазепин и фенитоин, по сравнению с получавшими ламотриджин и здоровыми лицами группы контроля. Снижение уровня свободного тестостерона было отмечено у мужчин, принимающих карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин и вальпроаты, и у лиц с парциальной эпилепсией, которым не проводили лечение.

Рамка 1. Описанные в литературе взаимодействия антиэпилептических препаратов и эндогенных или экзогенных стероидных половых гормонов

Антиэпилептические препараты, которые снижают концентрацию стероидных половых гормонов:

— Фенобарбитал
— Фенитоин
— Карбамазепин
— Примидон
— Топирамат
— Окскарбазепин
— Руфинамид
— Вальпроаты (сообщалось о снижении уровня свободного тестостерона у мужчин, принимающих вальпроаты, и о повышении концентрации андрогенов у женщин, принимающих вальпроаты)
— Клобазам

Антиэпилептические препараты, которые незначительно снижают концентрацию стероидных половых гормонов:

— Этосуксимид
— Габапентин
— Вальпроаты
— Ламотриджин
— Леветирацетам (есть сведения о повышении концентрации тестостерона у мужчин после начала приема леветирацетама)
— Зонисамид
— Прегабалин
— Лакосамид
— Ретигабин

Прием вальпроатов обычно связан с повышением концентрации тестостерона. Сообщалось, что эти препараты индуцируют синтез андрогенов в яичниках. Предложено несколько механизмов ингибирования, вносящих свой вклад в такое действие, и они могут иметь значение как для мужчин, так и для женщин: прямое ингибирование изоферментов 2С9 и 2С19 цитохрома Р450, которые метаболизируют образование андростендиона из тестостерона; ингибирование ароматазы, которая превращает тестостерон в эстрадиол; и ингибирование эпоксидгидролазы, которая также может выступать как фермент, опосредующий превращение тестостерона в эстроген, как было показано при культивации зернистых клетках яичника человека. У женщин такая ингибиторная активность вальпроатов оказывает отчетливо неблагоприятное влияние на репродуктивную систему. В норме зернистые клетки секретируют тестостерон и окружают фолликул яичника, когда он созревает для овуляции. Эти клетки продуцируют постепенно возрастающее количество эстрогена путем ферментативного превращения его из тестостерона до достижения пика концентрации эстрогена, связанного с овуляцией. Фолликул сам по себе является объектом для стимуляции ФСГ, который обеспечивает развитие фолликула. Ферментативное ингибирование нормальной продукции гормонов яичником приводит к формированию незрелого, неовулирующего фолликула, который секретирует тестостерон. Этот механизм может объяснить, как вальпроаты приводят к развитию состояния гиперандрогении, а также отсутствию овуляции и формированию кист яичников. Воздействие вальпроатов при их пероральном введении крысам мужского и женского пола приводило к изменению морфологии гонад: у крыс женского пола формировались кисты яичников, а у мужского — возникала атрофия яичек. У животных обоего пола прием вальпроатов был связан со снижением концентрации эстрогена, неизменным уровнем тестостерона, а также повышенным уровнем ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Центральное и периферическое ингибирование ароматазы может объяснить такое влияние.

Lofgren et а1. сообщили о снижении концентрации общего тестостерона и индекса свободных андрогенов (100хконцентрация тестостерона/концентрация ГСПГ) у женщин с эпилепсией, которые принимали карбамазепин или окскарбазепин. Однако АЭП, которые не являются индукторами метаболических ферментов печени, оказывают незначительное влияние на андрогены. Lossius et а1. пришли к выводу, что влияние фермент-индуцирующих АЭП является обратимым: после отмены карбамазепина концентрация общего тестостерона и индекс свободных андрогенов статистически значимо повысились и у мужчин, и у женщин. Кроме того, после прекращения приема карбамазепина уровни 17β-эстрадиола и прогестерона статистически значимо повысились у мужчин, но не у женщин.

Прием леветирацетама, который связывается с рецептором SV2А, представленном в головном мозге, в тканях гонад и эндокринной системы, был связан с повышением уровня общего тестостерона у мужчин при оценке спустя 1 мес после начала лечения.

Концентрации ЛГ и ФСГ не изменялись, что указывает на прямое воздействие на гонады. По результатам поперечного исследования с участием мужчин и женщин с эпилепсией не было выявлено различий в уровнях гормонов репродуктивной системы между группами, принимающими карбамазепин, ламотриджин и леветирацетам. Однако у принимающих карбамазепин были ниже индекс свободных андрогенов и уровень дегидроэпиандростерон-сульфата, а также повышен уровень глобулина, связывающего стероидные гормоны, ФСГ и ЛГ, по сравнению с показателями у принимавших другие лекарственные средства. Тем не менее результаты этих двух исследований не столь противоречивы, как представляется: в более раннем исследовании оценивали изменения с течением времени после начала лечения леветирацетамом, а в проведенном позднее концентрацию определяли у каждого пациента только один раз.

Кластеры приступов, коррелирующие с началом менструации, определяются как катамениальные; этот термин произошел от греческого слова katamenios, что означает ежемесячный. Сэр Charles Locock в 1857 г. впервые описал приступы, связанные с менструальным циклом. Есть сведения об обострении приступов в менструальный период в связи с колебаниями концентрации эндогенных гормонов приблизительно у 70% женщин с эпилепсией, но может быть затруднительно установить связь между менструацией и приступами, поскольку приступы носят кластерный характер у многих пациентов, как у мужчин, так и у женщин, без ассоциации с менструальным циклом.

В среднем менструальный цикл составляет 28 дней (варьирует от 24 до 35 дней), при этом первый его день соответствует первому дню менструации, а овуляция приходится на 14-й день. В менструальном цикле выделяют две фазы: фолликулярную (1—14-й день) и лютеиновую (15-28-й). В фолликулярную фазу фолликулы в яичнике растут, и доминантный фолликул с наибольшим количеством фолликулярных рецепторов становится овуляторным фолликулом, содержащим ооцит. На 14-й день ооцит высвобождается (овуляция) и недоминантные фолликулы подвергаются обратному развитию. В лютеиновую фазу доминантный фолликул формирует желтое тело, продуцирующее прогестерон. На рис. 2 показаны колебания эстрадиола и прогестерона в период нормального менструального цикла, а также при ановуляторном менструальном цикле с нарушением лютеиновой фазы. Представлены колебания уровня гормонов, имеющие наибольшее значение для обострения катамениальных приступов: начало быстрого нарастания концентрации эстрогена на 13-й день, которое инициирует овуляцию, и быстрое снижение концентрации прогестерона, а затем и эстрогена к 26-28-му дню, как раз перед началом менструального кровотечения.

Паттерны катамениальной эпилепсии

Рисунок 2. Паттерны катамениальной эпилепсии
(А) Нормальный цикл. Паттерны С1 и С2 связаны с обострением приступов во второй половине цикла (14-28-й день) после нормальной овуляции.
(В) Цикл с нарушением лютеиновой фазы. Паттерн С3 связан с обострением в период недостаточности лютеиновой фазы, при этом за первый день принят первый день менструального цикла, а овуляция приходится на 14-й день.
С (catamenial seizure pattern) – паттерн катамениального приступа.
F (follicular phase) – фолликулярная фаза.
О (periovulatory) – периовуляторный период.
L (luteal phase) – лютеиновая фаза.
М (perimenstrual) – перименструальный период.

Нарушение регуляции секреции ФСГ приводит к недостаточному развитию фолликула и, следовательно, к плохому функционированию желтого тела, что является нарушением, известным как недостаточность лютеиновой фазы, и связано с отсутствием овуляции. Недостаточное развитие желтого тела обусловливает низкую продукцию прогестерона в период лютеиновой фазы, тогда как продукция эстрогена остается полноценной, что нарушает равновесие между возбуждающим и тормозным влиянием этих гормонов на нервную систему (см. рис. 2). Таким образом, к влиянию нейростероидов, приводящему к усилению предрасположенности к развитию приступов при катамениальной эпилепсии, относят: отсутствие перед менструацией антиконвульсантного эффекта нейростероидов, опосредованного путем их взаимодействия с ГАМКА-рецепторами; изменения субъединиц ГАМКА-рецепторов и последующие нарушения нейронального ингибирования; внезапный пик эстрогенов за день до овуляции; повышенная частота ановуляторных циклов вследствие нарушения регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и, как следствие, прогестероновой недостаточности в лютеиновую фазу. Согласно последней усовершенствованной модели катамениальной эпилепсии (использовали мышей женского пола с киндлингом (Киндлинг (англ. Kindling – зажигание, возгорание) – стойкое изменение функционального состояния (возбудимости) отдельных зон головного мозга, возникающее в результате их постоянной подпороговой стумуляции) гиппокампа) первые два из этих механизмов являются основными в развитии катамениальных приступов: недостаток прогестерона перед менструацией в сочетании с невосприимчивостью ГАМКА-рецепторов к нейростероидам вследствие измененного строения субъединицы в менструальную фазу (предменструальную у женщин) привел к усилению приступов.

Хотя термин «катамениальная эпилепсия» не указывает на тип приступов, локализацию или эпилептический синдром, чаще всего катамениальный паттерн наблюдается при фокальной эпилепсии. Предположительная заболеваемость катамениальной эпилепсией широко варьирует в зависимости от диагностических критериев, которые используют исследователи. Например, если катамениальную эпилепсию определять в случаях, когда 75% приступов приходится на промежуток между 24-м днем одного цикла и 6-м днем следующего, то ее можно диагностировать приблизительно у 12,5% женщин с эпилепсией. Однако, когда Herzog et al. статистически выделили паттерны развития приступов в период менструального цикла, было выявлено последовательное удвоение частоты приступов в течение трех определенных частей менструального цикла (рамка 2), и приблизительно одну треть женщин с фокальной эпилепсией включили в группу с катамениальными приступами. Описание паттернов приступов представлено в рамке 2, а биологическое обоснование с учетом колебаний гормонов в течение менструального цикла — на рис. 2.

Рамка 2. Паттерны катамениальных приступов

Перименструальный паттерн

Перименструальный паттерн (С1) определяется как максимальная частота приступов в фазу менструации (период с 25-го дня одного цикла до 3-го дня следующего), которая коррелирует с недостатком прогестерона и является одним из наиболее часто встречаемых паттернов

Периовуляторный паттерн

Периовуляторный паттерн (С2) является вторым по распространенности паттерном, характеризуется максимальной частотой приступов в период овуляторной фазы (10-15-й день) и коррелирует с резким повышением концентрации эстрогена

Лютеиновый паттерн

Лютеиновый паттерн (СЗ) характеризуется максимальной частотой приступов в период овуляции, середине лютеиновой фазы и в менструальной фазе (10-й день одного цикла — 3-й день следующего цикла) по сравнению с частотой в середине фолликулярной фазы (3-10-й день) у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы цикла; это третий, наиболее часто встречающийся паттерн, который коррелирует с низкой концентрацией прогестерона, обнаруженной при ановуляторных циклах

Наличие трех превалирующих паттернов катамениальных приступов — перименструального (С1), периовуляторного (С2) и лютеинового (СЗ) — было подтверждено в многочисленных исследованиях. В одном из сообщений описаны паттерны катамениальных приступов, коррелирующие с пониженным уровнем прогестерона. Напротив, результаты другого исследования указывали на изменения концентрации эстрогена в качестве индикатора катамениального паттерна с незначительными изменениями уровня прогестерона между изучаемыми группами. Результаты других исследований указывают на роль гормонов, которые участвуют в развитии у женщин с эпилепсией приступов и циклических паттернов приступов, в том числе описан риск развития приступов, привнесенный ановуляторными циклами. Таким образом, циклические колебания уровня как эстрогена, так и прогестерона связаны с паттернами развития приступов при катамениальной эпилепсии.

Помимо влияния нейростероидов на развитие катамениальных приступов также на протяжении менструального цикла могут наблюдаться колебания концентрации АЭП. Существует фармакокинетический механизм, который может потенциально связывать уровень гормонов на протяжении менструального цикла с концентрацией АЭП. Так, высокие показатели циркулирующего эстрогена в лютеиновую фазу могут индуцировать печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме АЭП, и таким образом снижать концентрацию циркулирующих АЭП перед менструацией, что потенциально способствует обвалу приступов. Rosciszewska et al. сообщили, что у женщин с катамениальными приступами уровень фенитоина на 28-й день цикла был статистически значимо ниже, чем у женщин без циклических обострений. Однако концентрация фенобарбитала статистически значимо не изменялась. Тем не менее по результатам обследования женщин с катамениальной эпилепсией связь между уровнями эстрадиола и прогестерона и концентрацией АЭП в сыворотке крови отсутствовала. Авторы предположили, что обострение катамениальных приступов не зависит от концентрации АЭП и более тесно связано с прогнозируемыми циклическими колебаниями уровня гормонов. По результатам одного исследования установлено, что уровень ламотриджина оставался неизменным на протяжении менструального цикла, хотя в другом — сообщалось о его снижении на 31% в середине лютеиновой фазы, при этом уровень вальпроатов не изменялся на протяжении всего цикла. Таким образом, доказательства не свидетельствуют в поддержку того, что изменения концентрации АЭП вносят существенный вклад в обострение катамениальных приступов, но при этом достоверно установлено существование независимого влияния нейростероидов.

Проводилась оценка большинства вмешательств при изучении предменструального паттерна приступов (С1) (см. рамку 2) — наиболее частого типа катамениального обострения. Женщинам с регулярным менструальным циклом показаны такие вмешательства, поскольку лекарственные средства необходимо принимать в определенные дни после наступления менструального кровотечения (рис. 3). Лечение обычно начинают во второй половине цикла (14-26-й день) в зависимости от индивидуального паттерна приступов и продолжительности менструального цикла, помня о том, что лютеиновая фаза длится 14 дней.

Алгоритм лечения катамениальных приступов при выявлении паттерна С1

Рисунок 3. Алгоритм лечения катамениальных приступов при выявлении паттерна С1
Большинство существующих способов лечения применяются для лечения фокальных приступов у женщин с регулярной менструацией. С1 уровень 3 – повышение частоты приступов в три раза и более в период с 25-го дня одного цикла до 3-го дня следующего по сравнению с другими днями цикла.
АЭП – антиэпилептические препараты.
В/м – внутримышечно.
* — если менструация начинается с 26-го дня, начинают снижать дозу в этот же день в соответствии с такой же схемой снижения.
+ — метод широко применяется, но не подтвержден данными рандомизированных контролируемых испытаний.
++ — повышенный риск развития остеопороза и медленное возобновление нормальной фертильности.

Ацетазоламид используют для лечения катамениальной эпилепсии на протяжении 50 лет, хотя такое его применение не оценивали в ходе рандомизированных испытаний. Есть сообщения о его эффективности при назначении в дозе 250-500 мг/сут за 3-7 дней до начала менструации.

Бензодиазепины преимущественно используют для купирования кластеров приступов, но их назначают периодически из-за риска развития зависимости и резистентности при длительном применении. Клобазам является единственным препаратом группы бензодиазепинов, применение которого при катамениальной эпилепсии было официально изучено. По результатам двойного слепого, плацебо-контролируемого, перекрестного исследования прием клобазама был связан с лучшим контролем приступов по сравнению с плацебо. У большинства пациенток на протяжении 10-дневного лечения был достигнут полный контроль приступов.

Другой оправданный эмпирический подход заключается во временном повышении дозы АЭП, который обычно принимает пациентка во время определенных периодов на протяжении менструального цикла. При этом не следует повышать дозу фенитоина из-за риска токсического воздействия, связанного с нелинейной фармакокинетикой этого препарата.

Медроксипрогестерона ацетат представляет собой синтетическое вещество прогестинового ряда с контрацептивным действием. Его механизм действия в отношении снижения частоты приступов неизвестен, но предполагают, что он связан с блокированием циклических изменений уровня эстрогена и прогестерона. У пациентов с катамениальной эпилепсией применение медроксипрогестерона ацетата ассоциировалось со снижением частоты приступов на 39% при контрольном исследовании через один год. Медроксипрогестерона ацетат, введенный внутримышечно, останавливает регулярный менструальный цикл. Стандартная доза составляет 150 мг внутримышечно каждые 12 нед. Некоторые клиницисты выступают за укорочение интервала между вводимыми дозами до 10 нед в целях уменьшения риска снижения концентрации медроксипрогестерона ацетата под влиянием фермент-индуцирующих АЭП. Однако следует учитывать, что прием медроксипрогестерона ацетата, так же как и многих АЭП, связан с повышенным риском развития остеопороза. Кроме того, после прекращения введения медроксипрогестерона ацетата уровень эндогенных гормонов может значительно колебаться в течение нескольких месяцев, что чревато обострением приступов, а также может потребоваться длительное время для нормализации уровня фертильности. Некоторые клиницисты применяют стратегию подавления нормального циклического высвобождения гормонов репродуктивной системы при помощи непрерывного применения пероральных противозачаточных таблеток, которые подавляют овуляцию. Данные об эффективности такой стратегии, полученные в ходе контролируемых клинических испытаний, отсутствуют.

Превращение природного прогестерона в аллопрегнанолон, нейростероидный антиконвульсант, дает возможность контролировать приступы. По результатам двух небольших открытых исследований, в которых оценивали применение природного прогестерона в качестве лечебного средства при сложных парцильных приступах, при этом одно из исследований включало в себя долгосрочный период наблюдения, было высказано предположение, что применение природного прогестерона в форме вагинальных суппозиториев или таблеток для рассасывания с момента овуляции (14-й день) и до начала менструации является эффективным при лечении катамениальной эпилепсии. В ходе рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового исследования было установлено, что степень перименструального обострения приступов (паттерн С1) являлась статистически значимым предиктором положительной ответной реакции на лечение прогестероном. При этом прогестерон назначали в форме таблеток для рассасывания (200 мг) 2 раза в сутки с 14-го по 28-й день цикла. Количество пациенток, положительно ответивших на лечение, не отличалось при приеме прогестерона или плацебо, когда всех участниц объединили, или между всеми пациентками с катамениальной эпилепсией по сравнению с некатамениальной. Тем не менее вторичный анализ показал, что уровень перименструального обострения приступов (паттерн С1) являлся предиктором положительной ответной реакции на прием прогестерона. Если у женщин наблюдалось увеличение количества приступов в три раза и более на протяжении периода С1 (плюс-минус 3 дня) по сравнению с другими днями цикла, то у 37,8% отмечался положительный ответ на лечение прогестероном (снижение частоты приступов на 50% и более; в группе плацебо — на 11,1%). У женщин, у которых в период С1 частота приступов повысилась в 8 раз и более, количество приступов сократилось примерно на 70%. При проведении наблюдения во время фазы открытого дополнительного лечения доза прогестерона у большинства женщин могла быть снижена до 100 мг 2 раза в сутки на 26-27-й день, до 50 мг 2 раза в сутки на 28-й день, а затем прием остановлен до 14-го дня следующего цикла. Если менструация начиналась до 26-го дня, то дозу снижали в этот день. К редким побочным эффектам природного прогестерона относят нагрубание молочных желез, утомляемость, депрессивное настроение и мажущие кровянистые выделения из влагалища.

Недостаточная в целом редукция частоты приступов согласно исследованию Herzog et al., за исключением пациенток со специфическими предменструальными приступами, указывает на то, что дополнительный прием прогестерона подавляет приступы, связанные с его недостатком, согласно молекулярным моделям и моделям in vivo. Однако эта гипотеза подразумевает невозможность эффективного лечения прогестероном женщин с катамениальными приступами, развивающимися в период овуляции. Следовательно, в случае совместного анализа данных о пациентках с различными паттернами катамениальных приступов (как в этом исследовании) общая польза от применения природного прогестерона может не выявляться. Дополнительным доказательством эффективности применения прогестерона у пациенток с паттерном С1 обострения приступов служит тот факт, что его польза возрастала по мере укорочения фазы приступов и их ограничения перименструальными днями.

В рамке 3 представлен алгоритм исследования и лечения пациенток с катамениальными приступами. В случае выявления катамениального паттерна С1 представлен алгоритм лечения (см. рис. 3).

Рамка 3. Предложенный алгоритм обследования и лечения при катамениальных приступах

Приведены рекомендации авторов в порядке обсуждения, основанного на клиническом опыте и ограниченном количестве доступных доказательств.

1. Обсуждение катамениального паттерна у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией, которые не принимают какие-либо половые гормоны (например, пероральные контрацептивы) и у которых приступы продолжаются, несмотря на лечение традиционными АЭП.

2. Изучение дневников приступов, предпочтительно за период не менее трех менструальных циклов:

а) для оценки связи между частотой приступов и началом менструации;

б) для определения, если менструации регулярные (каждые 26-32 дня), проведения запланированных вмешательств.

3. Если менструация носит регулярный характер (см. рис. 3) и если приступы фокальные, обсуждается возможность лечения природным прогестероном:

а) определить, имеется ли повышение частоты приступов в период С1 (от -3 до +3 дня) в три раза и более по сравнению с другими днями цикла;

б) если таковое имеется, рассмотреть вопрос о лечении прогестероном: таблетки для рассасывания по 200 мг 3 раза в сутки с 14-го по 25-й день, а затем снижение до 100 мг 3 раза в сутки на 26-27-й день, по 50 мг три раза в сутки на 28-й день, затем прекращение приема (если менструация начинается до 26-го дня, снижение следует начинать в этот же день).

4. Если менструация носит регулярный характер (см. рис. 3) и паттерн катамениальных приступов соответствует паттерну С1, С2 или СЗ:

а) рассмотреть вопрос о назначении клобазама по 20-30 мг каждый вечер в течение 10 дней с началом приема за 2 дня до периода, когда обычного развиваются приступы;

б) рассмотреть вопрос о назначительном повышении дозы препарата, который обычно принимает пациентка, за 2 дня до периода, когда обычно развиваются приступы;
в) рассмотреть вопрос о назначении ацетазоламида в дозе 250-500 мг/сут за 3-7 дней до менструации.

5. Если менструация носит нерегулярный характер:

а) рассмотреть вопрос о подавлении менструального цикла при помощи пероральных контрацептивов, которые подавляют менструации в течение множества циклов, если не выявлено их значимого взаимодействия с принимаемыми АЭП (примечание: хотя этот подход применяется многими врачами-практиками, нет публикаций об исходах);

б) если катамениальные обострения тяжелые и не поддаются лечению при помощи других вмешательств, рассмотреть вопрос о применении медроксипрогестерона ацетата при условии надлежащего обсуждения побочных эффектов.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является основной причиной бесплодия и, по-видимому, чаще встречается у женщин с эпилепсией, чем в общей популяции. Что именно определяет развитие СПКЯ — остается целью исследования; по сообщению рабочей группы Общества по изучению избытка андрогенов и СПКЯ (Androgen Excess and PCOS Society) критерии СПКЯ определяются как наличие гиперандрогении (клинически и/или биохимически), дисфункции яичников (олигоановуляция и/или поликистоз яичников), а также при исключении родственных заболеваний. Предполагают, что СПКЯ является многофакторным заболеванием, чувствительным к различным экзогенным триггерам. Вероятно, при СПКЯ возникает нарушение гипоталамической и гипофизарной регуляции, о чем свидетельствует повышение секреции ЛГ и увеличение показателя соотношения ЛГ/ ФСГ. ФСГ стимулирует образование стероидов в яичниках, увеличение соотношения ЛГ/ФСГ будет приводить к продуцированию фолликулов, которые созрели не до конца, но при этом они многочисленны и кистозно изменены. В незрелых фолликулах наблюдается дефицит ароматазы, фермента, участвующего в синтезе эстрогена в яичниках из его предшественника тестостерона. Таким образом, фолликулы яичников при СПКЯ продуцируют преимущественно андрогены. Эта неправильная система повреждается дальше при трансформации андрогенов в эстрогены под воздействием ароматазы на периферии, повышая уровень циркулирующих эстрогенов, при этом по механизму обратной связи с гипофизом нарушается регуляция секреции ЛГ.

У женщин с эпилепсией гипоталамическая дисфункция может приводить к повышению частоты развития СПКЯ, а также к потере фолликулов яичниками и наступлению ранней менопаузы. Увеличение соотношения ЛГ/ФСГ было описано у женщин с локально- обусловленной эпилепсией и идиопатической генерализованной эпилепсией, при этом в последней группе этот показатель был самым высоким. Однако многие женщины с идиопатической генерализованной эпилепсией принимали вальпроаты, что могло исказить полученный результат.

Isojarvi et al. в 1993 г. впервые сообщили о наличии связи между приемом вальпроатов и кистозными изменениями яичников. Они сообщили, что приблизительно у половины из 13 женщин с эпилепсией, находящихся на монотерапии вальпроатами, были выявлены кисты яичников (без полностью развившегося СПКЯ), аменорея, олигоменорея или пролонгированный менструальный цикл по сравнению с 19% женщин, принимающих карбамазепин в качестве монотерапии. По результатам когортного исследования, проведенного этой же группой, было сообщено, что у 70% из 37 женщин с эпилепсией, принимавших вальпроаты, наблюдался поликистоз яичников и/или гиперандрогенизм по сравнению с 19% из 52 лиц группы контроля.

Также было установлено, что у женщин с эпилепсией при прекращении приема вальпроатов редуцировались признаки воздействия на обмен веществ — ожирение по центральному типу, гиперинсулинемия, нарушение липидного обмена, поликистоз яичников и гиперандрогенизм. Прием вальпроатов также может обусловливать развитие другого распространенного проявления СПКЯ — ожирения; результаты недавно проведенного исследования указывают на то, что вальпроаты подавляют обмен инсулина, что приводит к повышению уровня циркулирующего инсулина и, следовательно, к усилению резистентности к инсулину.

В ходе другого недавно выполненного исследования с участием 102 женщин репродуктивного возраста с эпилепсией СПКЯ был выявлен у 12% из них. Его диагностировали при наличии двух следующих составляющих и более: поликистоз яичников, гиперандрогенизм и аменорея или олигоменорея (а-/олигоменорея). У пациенток с СПКЯ дебют эпилепсии приходился в среднем на возраст 13,8 года (стандартное отклонение (SD) 6,5), заболевание развивалось статистически значимо раньше, чем у женщин без этих нарушений (16,9 (8,6) года; р

источник

Популярные записи