Анализ her2 при раке желудка

HER2: биомаркер, меняющий подходы к терапии распространенного рака желудка и пищеводно–желудочного перехода

Рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) имеет важную прогностическую ценность при лечении распространенного рака желудка и пищеводно-желудочного перехода

• В настоящее время существует колоссальная потребность в повышении эффективности терапии распространенного рака желудка и пищеводно-желудочного перехода. Существующие стандартные методы лечения не позволяют увеличить медиану общей выживаемости пациентов более, чем на 1 год (по данным крупных международных исследований)
• В исследовании ToGA впервые было продемонстрировано беспрецедентное увеличение медианы общей выживаемости больных HER2-положительным распространенным раком желудка и пищеводно-желудочного перехода. Исследование ToGA было разработано для оценки эффективности и безопасности Герцептина в комбинации со стандартной химиотерапией в 1-й линии лечения HER2-положительного распространенного рака желудка и пищеводно-желудочного перехода

Рандомизированное исследование III фазы: дизайн исследования ToGA (n=594)

† ИГХ3+ и/или FISH+
* Кселода или в/в введение 5-ФУ на усмотрение исследователя;
ИГХ – иммуногистохимия; FISH – флуоресцентная гибридизация in situ;
РЖ – рак желудка; ПЖ переход – пищеводно-желудочный переход

• В общей популяции больных метастатическим раком желудка и пищеводно-желудочного перехода 22% опухолей являются HER2-положительными (ИГХ3+ и/или FISH+). В 16% случаев определяется гиперэкспрессия HER2 (ИГХ3+ или ИГХ2+ /FISH+)³

Герцептин увеличивает медиану общей выживаемости (ОВ) больных с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ3+ или ИГХ2+/FISH+) до 16 месяцев

• Герцептин в сочетании с химиотерапией достоверно увеличивает общую выживаемость всех пациентов с HER2-положительным статусом опухоли (ИГХ3+ и/или FISH+)³

• Наибольшее увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) (до 16 месяцев) выявлено в подгруппе пациентов с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ3+ или ИГХ2+/FISH+)³

Иммуногистохимические критерии оценки статуса HER2 при раке молочной железы не могут применяться при распространенном раке желудка и пищеводно- желудочного перехода

• Иммуногистохимические критерии оценки статуса HER2 при раке молочной железы не могут применяться при распространенном раке желудка и пищеводно- желудочного перехода 4

Стандартизированные тесты для оценки статуса HER2 при распространенном раке желудка и пищеводно- желудочного перехода
Иммуногистохимический анализ (ИГХ)

• Анти HER-2/neu (4B5) (Ventana)
• HercepTest™ (Dako)

Гибридизация in situ (in situ hybridization)

• Флуоресцентная гибридизация in situ HER2 pharmDx™ (HER2 FISH pharmDx™ (Dako))
• Усиленная серебром гибридизация in situ (SISH) (INFORM™ HER2 SISH (Ventana))
• Тестовые системы CONFIRM™ anti-HER2/neu (4B5, Ventana) и INFORM™ HER2 SISH (Ventana) так же достоверно выявляют гиперэкспрессию HER2/neu и/или амплификацию гена HER2/ neu, как и тестовые системы HercepTest™ (Dako) и HER2 FISH pharmDx™ (Dako), применявшиеся для оценки HER2 статуса в исследовании ToGA 5

Алгоритм определения статуса HER2 при распространенном раке желудка и пищеводно- желудочного перехода 3,4

• Все образцы опухолей больных раком желудка и пищеводно- желудочного перехода следует исследовать на статус HER2 ИГХ является методом выбора для первоначальной оценки статуса HER2
  • Пациенты с уровнем экспрессии HER2 в опухоли 3+ (методом ИГХ) расцениваются как HER2-положительные. Им может быть назначен Герцептин
• Образцы с уровнем экспрессии HER2 (ИГХ2+) должны исследоваться методом гибридизации in situ (ISH) для подтверждения статуса HER2
  • Пациенты с уровнем экспрессии ИГХ 2+/ISH+ в опухоли расцениваются как HER2-положительные. Им может быть назначен Герцептин

Список сокращений: ИГХ — иммуногистохимический анализ; SISH — усиленная серебром гибридизация in situ; ISH — гибридизация in situ; ОР — относительный риск; ХТ — химиотерапия
Ссылки: 1. Gravalos C, et al. Ann Oncol 2008; 19: 1523-29; 2. Tanner M, et al. Ann Oncol 2005; 16: 273-78; 3. Bang Y-J, Cutsem E, et al. The Lancet 2010; 376: 687-697; 4. — Hoffman M, et al. Histopathology 2008; 52: 797-805; 5. Powell et al. poster presented at ASCO GI 2010
Показание при раке желудка. Распространенная аденокарцинома желудка или ПЖ перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в комбинации с капецитабином или в/в введением 5-ФУ и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по по- воду метастатической болезни. Противопоказания. Повышенная чувствительность к трасту- зумабу или любому другому компоненту препарата. Побочное действие со стороны организма в целом: боли в животе, слабость, боли в грудной клетке, озноб, лихорадка, головные боли, боли; со стороны системы пищеварения: диарея, тошнота, рвота; со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия; со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь. Полная информация о препарате представлена в инструкции по медицинскому применению.

источник

Определение HER2 статуса опухоли методом FISH — исследование предрасположенности к развитию опухоли и подбор своевременного адекватноого лечения при раке молочной железы (РМЖ) или раке желудка (РЖ).

HER2 (HER2/neu) — human epidermal growth factor receptor-2 — это белок, который может влиять на рост раковых клеток. Он создается специальным геном, который называется ген HER2/neu. HER2 является рецептором для определенного фактора роста, который называется человеческим эпидермальным фактором роста, который естественным образом существует в человеке. Когда человеческий эпидермальный фактор роста прикрепляется к рецепторам HER2 на раковых клетках груди, он может стимулировать рост и деление этих клеток. В здоровой ткани HER2 передает сигналы, регулирующие пролиферацию и выживаемость клеток, но гиперэкспрессия HER2 может обусловить злокачественную трансформацию клеток.

Гиперэкспрессия HER2 при некоторых подтипах РМЖ ведет к усилению пролиферации и ангиогенеза, нарушению регуляции апоптоза (генетически запрограммированного самоуничтожения клеток). Показано, что при раке молочной железы гиперэкспрессия этого рецептора в ткани опухоли ассоциирована с более агрессивным течением болезни, повышенным метастатическим потенциалом опухоли и менее благоприятным прогнозом. Открытие связи гиперэкспрессии HER2 с неблагоприятным прогнозом РМЖ привело к поиску таких подходов к лечению, которые направлены на специфическое блокирование онкогена HER2/neu (таргетная анти-HER2-терапия).

Рак молочной железы (РМЖ) — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. РЖМ занимает первое место среди всех злокачественнsх заболеваний у женщин.

В зависимости от наличия биологических маркеров опухоли — экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и/или прогестерона), экспрессии HER2 — выделяют гормон-рецептор-положительный, HER2-положительный и тройной негативный РМЖ.

HER2/neu-положительные (HER2+) типы рака молочной железы отличаются высокой экспрессией белка HER2/neu;
HER2/neu-негативные (HER2-) типы рака молочной железы отличаются низкой экспрессией или отсутствием белка HER2/neu
Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER2-положительной. Большинство раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми: эстрогены и прогестерон оказывают на них стимулирующий эффект (пролиферативный и неопластический). При HER2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER2-рецепторов. Данное явление носит название «положительный HER2-статус» и диагностируется у 15 20% женщин, страдающих РМЖ.

HER2 — рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа, который присутствует в тканях и в норме, участвуя в регуляции деления и дифференцировки клеток. Его избыток на поверхности опухолевых клеток (гиперэкспрессия) предопределяет быстрый неконтролируемый рост новообразования, высокий риск метастазирования, низкую эффективность некоторых видов лечения. HER2-положительный РМЖ является особенно агрессивной формой данного заболевания, поэтому точное определение HER2-статуса имеет ключевое значение для выбора тактики лечения.

Рак желудка (РЖ) — злокачественная опухоль, происходящая из эпителия слизистой оболочки желудка.

РЖ занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости и 2-е место в структуре онкологической смертности в мире. Заболеваемость РЖ у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин. Россия относится к регионам с высоким уровнем заболеваемости РЖ и смертности от данного заболевания. Диагностика РЖ на ранних стадиях затруднена из-за длительного бессимптомного течения заболевания. Часто РЖ выявляют на поздних стадиях, когда 5-летняя выживаемость не превышает 5–10%, а единственным методом лечения остается химиотерапия.

Основным методом лечения РЖ является хирургический. Однако у большинства пациентов на момент постановки диагноза определяется распространенный опухолевый процесс, что делает невозможным выполнение радикальной операции и требует проведения системной лекарственной терапии. Проведение химиотерапии статистически достоверно увеличивает общую выживаемость больных метастатическим РЖ, улучшая качество их жизни.

Онкоген HER2 (erbB-2) был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из немногих исключений: активация HER2 отмечается примерно в 10 15% злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания.

Гиперэкспрессия HER2 является фактором неблагоприятного прогноза. По данным разных исследований, амплификация гена HER2 у больных РЖ коррелирует с низкими показателями общей выживаемости.

Для оценки HER2-статуса при РЖ и РМЖ используют FISH метод.

FISH — исследования позволяет определять качественные и количественные изменения хромосом для диагностики злокачественных заболеваний крови и солидных опухолей.

Сегодня во всём мире широко применяются исследования методом FISH.

Метод FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) — изучение числа HER2/neu-генов внутри раковых клеток.

Показания

• рак молочной железы — в целях прогноза и подбора терапии;
• рак желудка — в целях прогноза и подбора терапии.

Подготовка
Определяется лечащим врачом.

Необходимы гистологический протокол и иммуногистохимический протокол, стекло ИГХ.

Интерпретация результатов
Результаты FISH теста выражаются следующим образом:

Положительный (повышенное содержание, есть амплификация гена HER2):

• HER2-положительный рак молочной железы;

Негативный (нет амплификации гена HER2):

• HER2-отрицательный рак молочной железы.

источник

Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) участвует в патогенезе и плохом исходе нескольких видов рака, включая рак желудка и гастроэзофагеального перехода. Молекулярно-целевые препараты, такие как трастузумаб, которые продлевают общую выживаемость и без прогрессирования выживаемости при HER2-положительном раке молочной железы, также могут быть полезны у пациентов с HER2-положительным раком желудка. В нескольких исследованиях была рассмотрена эта возможность, такая как исследование Трастузумаба для рака желудка. В этом контексте в первой части этого обзора содержится обновленная информация о наших знаниях о HER2 при раке молочной железы и желудка, включая обнаружение и прогностическую значимость HER2 при раке желудка. Во второй части обзора обсуждаются результаты основных клинических испытаний, в которых рассматривается возможность использования трастузумаба для лечения этого заболевания. В этом разделе также кратко излагаются исследования, которые были проведены или которые проводятся для определения оптимального использования трастузумаба при раке желудка, включая его использование в качестве монотерапии и продолжения после прогрессирования заболевания. В заключительном разделе рассматриваются будущие перспективы других препаратов против HER2, включая лапатиниб, трастузумаб эммансин и пертузумаб, для лечения HER2-позитивного рака желудка. Введение трастузумаба привело к созданию нового заболевания, «HER2-позитивного рака желудка», похожего на HER2-положительный рак молочной железы. Ожидается, что больше анти-HER2-препаратов будут разработаны и внедрены в клиническую практику для лечения HER2-положительных видов рака, включая рак желудка.

До 30% рака молочной железы сверхэкспрессируют рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2, c-erbB2) и положительность HER2 связаны со значительно худшими результатами, чем HER2-негативный рак молочной железы [1]. Trastuzumab, моноклональное антитело, направленное против HER2, было одним из первых молекулярно-целевых лекарств, которые должны были быть разработаны и первоначально были введены для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы. Его одобрение в этой ситуации было основано на двух основных исследованиях, в которых показана эффективность трастузумаба, вводимого с помощью паклитаксела [2] или только трастузумаба в качестве терапии первой линии [3]. С тех пор исследования продемонстрировали свою эффективность для лечения раннего рака молочной железы при использовании с адъювантной [4-6] или неоадъювантной [7-9] химиотерапией, что дает длительную выживаемость и улучшенные результаты по сравнению с установленными методами лечения с использованием только цитотоксических агентов. За последнее десятилетие трастузумаб произвел революцию в лечении HER2-положительного рака молочной железы и улучшил его результаты [10]. Основываясь на этих результатах, трастузумаб сейчас считается ключевым лекарственным средством для лечения HER2-положительного рака молочной железы, который был установлен как основной подтип болезни рака молочной железы.

С увеличением понимания молекулярной биологии HER2 и доступности анализов геномики и протеомики, теперь стало известно, что HER2 участвует в других тяжелых формах рака, особенно в раке желудка. Таким образом, целью этого обзора является предоставление информации о наших знаниях о HER2 в контексте рака желудка и описание клинических испытаний, которые исследовали потенциал использования трастузумаба для лечения этого заболевания, такого как Trastuzumab для рака желудка ( ToGA) [11], или в настоящее время ведется.

HER2 представляет собой протоонкоген, кодируемый ERBB2 на хромосоме 17. Он является членом семейства HER и состоит из четырех связанных с плазматической мембраной рецепторных тирозинкиназ, которые передают внеклеточные сигналы для инициирования клеточных сигнальных путей через митоген-активированную протеинкиназу, фосфоинозитид 3 -киназы, фосфолипазы С, протеинкиназы С и преобразователя сигналов и активатора транскрипции. После ранних исследований [12-14] стало ясно, что HER2 выражен во многих тканях, включая грудь, желудочно-кишечный тракт, почки и сердце. Его основная роль в этих тканях заключается в продвижении клеточной пролиферации и подавлении апоптоза, что может способствовать чрезмерному / неконтролируемому росту клеток и опухолегенезу [15-17].

Сверхэкспрессия / амплификация HER2 / ERBB2 при раке молочной железы, приводящая к HEP2-положительным подтипам, связана с очень плохим прогнозом по сравнению с HER2-отрицательным раком молочной железы [1, 18]. HER2-позитивный рак молочной железы также связан с повышенным риском локального роста и отдаленных метастазов. Многие исследования, в том числе несколько проведенных в Японии, продемонстрировали, что HER2 также присутствует в других формах рака, особенно при раке желудка [19-22]. Следовательно, во многих исследованиях была оценена взаимосвязь между статусом HER2 и прогнозом у пациентов с раком желудка [23-33]. В отличие от рака молочной железы, исследования в области рака желудка на сегодняшний день дали противоречивые результаты в отношении прогностической значимости HER2. Некоторые показали, что положительность HER2 была связана со значительно худшим прогнозом [23, 26, 28, 31, 32], тогда как другие не обнаружили никакой связи между статусом HER2 и прогнозом [25, 33] или что средняя выживаемость в HER2- чем у HER2-отрицательных пациентов [24, 25]. Таким образом, отношения между HER2 статусом и прогнозом у больных раком желудка остается спорным.

В контексте рака молочной железы Американское общество клинической онкологии / колледж американских патологов отметило, что до 20% проведенных HER2 тестов могут быть неточными [34], что также может влиять на исследования, пытающиеся определить частоту HER2-положительных рак желудка. Из-за различий в методе обследования и объективных критериях частота HER2-положительного рака желудка значительно варьирует между исследованиями, начиная с 6,0 до 29,5% в более ранних исследованиях (таблица 1). В попытке устранить эти несоответствия исследователи в исследовании ToGA провели валидационное исследование для оценки протоколов иммуногистохимии (IHC) и флуоресценции in situ (FISH) для тестирования статуса HER2 при распространенном раке желудка [35]. Тканевые образцы из 3807 пациентов в 24 странах были собраны и проанализированы в центральной лаборатории с использованием методов IHC и FISH [11, 36]. Статус HER2 определялся как положительный (IHC 3+ или FISH-положительный) на основе шаблонов окрашивания образцов хирургических или биопсийных образцов (таблица 2). Примечательно, что не было выраженных расовых различий в выражении HER2; вместо этого различия в экспрессии HER2 были в основном связаны с местом первичной опухоли (желудочный против желудочно-пищевого перехода) и гистологическим типом [36]. Критерии для статуса HER2 также различаются между раком молочной железы и раком желудка из-за различий в схеме окрашивания IHC для HER2 между этими участками [35]. Таблица 1Преальность положительности HER2 у пациентов с раком желудка

n / a неприменимо, — не было обнаружено никакой связи между экспрессией HER2 и прогнозом, + экспрессия HER2 была частично связана с плохим прогнозом, ++ HER2-экспрессия была связана с плохим прогнозом, EMA European Medicines Agency

только Инвазивный кишечный рак

bIHC 3+ или IHC 2 + / FISH-положительные

Оценка иммуногистохимии для экспрессии HER2 при раке желудка и гастроэзофагеального соединения, используемом в исследовании ToGA [11]

Перепечатано с разрешения Elsevier Ltd

Статус HER2 в основном оценивается IHC или FISH с использованием биопсии или хирургических образцов. Исходя из результатов исследования ToGA, трастузумаб был одобрен для HER2-позитивного рака желудка, который определяется как IHC 3+ или FISH-позитивный в США и Японии. И наоборот, HER2-позитивный рак желудка определяется как IHC 3+ или как IHC 2 + плюс FISH-положительный в Европе [37]. Руководящие принципы для HER2-тестирования рака желудка, разработанные Японским обществом патологии [38], рекомендуют, чтобы тестирование HER2 регулярно проводилось у пациентов с метастатическим или рецидивирующим раком желудка. Алгоритмы тестирования, разработанные для HER2, сначала включают IHC, затем FISH для пациентов с IHC 2+. Чтобы подтвердить частоту HER2-позитивного рака желудка, обнаруженного в ToGA, в настоящее время проводится проспективное исследование для определения распространенности HER2-положительного рака у японских пациентов [39].

Результаты исследований, описанных выше, дали четкое обоснование использованию лекарств, нацеленных на HER2, таких как трастузумаб, для лечения рака желудка. Соответственно, целью следующей части этого обзора является обобщение результатов исследований в этой области и выявление возможностей для дальнейших исследований.

Испытание ToGA было перспективным, 3-м, открытым тестом, в котором пациенты с HER2-положительным продвинутым раком желудка или гастроэзофагеального рака были распределены случайным образом для приема либо трастузумаба в сочетании с химиотерапией, либо только химиотерапией [11]. Химиотерапию давали каждые 3 недели в течение шести циклов. Трастузумаб вводили в дозе 8 мг / кг на 1-й день первого цикла, а затем по 6 мг / кг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отмены согласия. В целом, для исследования было отобрано 3 803 пациента, 810 были HER2-положительными (на основании критериев, перечисленных в таблице 2), 594 были рандомизированы, а 584 прошли курс лечения и были проанализированы. Общие характеристики пациентов в группе трастузумаба плюс химиотерапия (n = 294) и группы, получавшей химиотерапию (n = 290), были сходными, включая возраст (59,4 против 58,5 лет), пол (доля мужчин: 77 против 75%), , курс химиотерапии (капецитабин и цисплатин: 87 против 88%, фторурацил и цисплатин: 13 против 12%) и первичный участок опухоли (желудок: 90 против 83%, гастроэзофагеальный переход: 20 против 17%). В целом, у 97% пациентов обеих групп были метастатические заболевания при входе в исследование, а чуть меньше половины были классифицированы как FISH-positive / IHC 3 + (45 против 43%).

источник

Рак пищевода и рак желудка – это агрессивные онкологические заболевания, в лечении которых наступает новая эра. Роль некоторых молекулярных механизмов, как, например, факторов VEGF, EGFR, рецепторов фактора роста фибробластов, PIK3CA и PARP-1, были изучены, и в ближайшем будущем ожидается разработка новых препаратов на основе этих сигнальных путей. Согласно отчету проекта «Атлас ракового генома» в 80% случаев опухолей, вызванных вирусом Эпштейна-Барр (EBV), и в 42% случаев опухолей, ассоциированных с микросателлитной нестабильностью, имеются мутации в гене PIK3CA. Это дает возможность предположить, что данный молекулярный механизм можно использовать для разработки нового вида системной терапии рака желудка. Следует отметить, что при раке желудка обнаруживается повышенная экспрессия PARP-1, что может свидетельствовать о более поздней стадии заболевания и о более неблагоприятном прогнозе. Кроме того, при раке желудка наблюдаются такие явления, как экспрессия PD-L1, высокая микросателлитная нестабильность и дефект репарации неспаренных оснований. Это позволяет думать, что у подобных пациентов иммунотерапия может также играть важную роль. В данной статье обсуждаются основные направления возможных новых видов лечения для пациентов с раком пищевода и раком желудка, которые могут появиться в ближайшем будущем.

Относительная частота рака желудка снизилась в последние десятилетия: если в 1975 году это был самый частый вид рака, то в настоящий момент рак желудка находится на пятом месте по распространенности онкологических заболеваний. Также рак желудка является третьей ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний по всему миру у пациентов обоих полов [1,2]. Кроме того, рак желудка является ведущим видом онкологических заболеваний, возникших на фоне инфекций [3], так как в его этиологии играют роль Helicobacter pylori и вирус Эпштейна-Барр (EBV). Рак желудка в два раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Его распространенность в мире неодинакова: самая высокая частота возникновения и смертности наблюдается в странах Азии, таких как Корея, Япония и Китай, а самый низкий показатель – в странах Запада, в частности, в Северной Америке, где он является одним из наименее распространенных видов онкологических заболеваний [4,5]. Южная Европа, где данное заболевание находится на шестом месте по распространенности злокачественных заболеваний, также считается регионом с высоким риском [6]. Среди факторов риска развития рака желудка такие факторы, как высокое потребление переработанных продуктов из красного мяса или копченых консервированных продуктов, курение, большое потребление алкоголя и инфекция Helicobacter pylori, которая является основной причиной возникновения рака внекардиальных отделов желудка; однако в странах с низким доходом, где высока частота встречаемости рака желудка, было проведено очень небольшое количество исследований [7].

По гистологическому признаку аденкарциномы желудка подразделяются на кишечный тип (85-90%) и диффузный тип (10-15%). Большинство случаев желудочных аденокарцином являются спорадическими (90-95%), и только в 5-10% случаев отмечается семейная предрасположенность. С анатомической точки зрения опухоли проксимального отдела более распространены в странах Запада, а опухоли вне проксимального отдела желудка чаще встречаются в странах Азии [6]. Опухоли проксимального отдела желудка, которые распространяются за пределы желудочно-пищеводного перехода, по системе стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC) относятся к раку пищевода, соответственно подход к их лечению такой же, как при раке пищевода [8].

Традиционно рак желудка подразделяется на кишечный и диффузный гистологические подтипы по так называемой классификации Lauren, но наблюдается и смешанный подтип [9]. Тщательный анализ драйверных мутаций в желудочных аденокарциномах выявил, что в развитии и прогрессировании этого вида рака принимает участие множество генов, в том числе TP53, ARID1A, PIK3CA и RHOA [10-12]. Некоторые из этих мутаций ассоциируются с определенным видом рака желудка; например, мутации RHOA встречаются практически исключительно при диффузном типе рака желудка. Кроме того, встречаются такие генетические аберрации, как амплификация генов ERBB2, FGFR2, MET и KRAS, приводящие к активации нисходящего сигнального пути рецептора тирозинкиназы и RAS, что открывает новые возможности для таргетной терапии (см. ниже). Однако в этом случае, как и при других типах аденокарцином, ответ на лечение монотаргетными препаратами часто бывает неудовлетворительным, что предполагает более комплексный подход и необходимость поиска дополнительных биомаркеров.

В своей основной публикации проект «Атлас ракового генома» (АРГ) предлагает разделять раковые опухоли желудка в зависимости от вида генетических нарушений на четыре молекулярных подтипа: EBV-ассоциированные опухоли (с повторными мутациями PIK3CA, крайне высокой степенью гиперметилирования ДНК и с амплификацией JAK2, PD-L1 и PD-L2), опухоли, обусловленные микросателлитной нестабильностью (MSI), генетически стабильные опухоли и опухоли с хромосомной нестабильностью (т.е. опухоли с выраженной анеуплоидией и с фокальной амплификацией гена рецептора тирозинкиназ) [13]. Чтобы объединить ситуации не только геномных аберраций, но и эпигенетических модификаций и гетерогенность микроокружения, в том числе, свойства иммунного инфильтрата и статус активации стромы, была разработана подробная классификация на основе экспрессии генов. Первые исследования были направлены на изучение профиля генной экспрессии, ассоциированной с раком кишечного типа и с диффузным раком желудка [14]. Tan et al [15] использовали репрезентативные клеточные линии для создания профилей, которые позволяли бы различить два подтипа рака желудка на основе данных экспрессии генов. Такое различение имеет также прогностическую ценность, поскольку клеточные линии, характерные для кишечного типа, как правило, отвечали на терапию оксалиплатином, тогда как клеточные линии диффузного рака желудка лучше отвечали на терапию цисплатином. В дальнейшем эта классификация была расширена и было определено три подтипа: пролиферативный тип, метаболический тип и мезенхимальный тип [16]. В этом случае ответ разных подтипов на терапию также отличался: опухоли желудка мезенхимального подтипа были чувствительны к применению ингибиторов PIK3CA, AKT и mTOR, а метаболический тип рака желудка был особо чувствителен к терапии фторурацилом. Позднее Азиатская группа по изучению рака (ACRG – Asian Cancer Research Group) предложила другую классификацию на основе экспрессии генов. В этой классификации было четыре подтипа опухолей: тип опухолей с микросателлитной нестабильностью, опухоли мезенхимоподобного типа, а также p53-активный и p53-неактивный типы опухолей [17]. Клиническое значение этих классификаций лучше всего показано для классификаций АРГ и ACRG.

Что касается классификации АРГ, наилучший прогноз был у опухолей EBV-ассоциированного типа, на втором месте были опухоли с микросателлитной нестабильностью и с хромосомной нестабильностью, а опухоли с геномной нестабильностью ассоциировались с наихудшим прогнозом [18]. Классификация ACRG также продемонстрировала прогностическую ценность в нескольких когортных исследованиях, поскольку было выявлено, что подтип опухолей с микросателлитной нестабильностью ассоциируется с хорошим прогнозом, а мезенхимоподобный тип – с неблагоприятным исходом заболевания. В самом деле, определение подтипа опухоли (по классификации АРГ или ACRG) может помочь с определением тактики лечения, прогноза и в исследовании новых видов таргетной терапии.

Опухоли с хромосомной нестабильностью представляют 50% от всех случаев рака желудка [18]. При исследовании этого вида опухолей выявляется повторная амплификация таких генов, как HER2, EGFR, MET, CCNE1, CCND1, CDK6, VEGFA и FGFR2, которые могут представлять собой потенциальную мишень.

Подгруппа с высоким уровнем MSI составляет 22% всех случаев рака желудка и характеризуется повышенным уровнем мутаций и гиперметилирования. Медиана возраста при данном виде опухолей составляет 72 года, большинство пациентов (56%) – женщины. Более высокий уровень мутаций повышает вероятность образования неоантигенов, по этой причине опухоли с высоким уровнем MSI представляют собой потенциальную мишень для иммунотерапии [18,19].

Генетически стабильные опухоли составляют 20% всех случаев рака желудка. При этом подтипе могут обнаруживаться отдельные генетические изменения, такие как мутация гена сигнального пути RHOA, гибридный ген CLDN18-ARHGAP26 и амплификация гена рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) 2 и гена VEGFA [5].

EBV-ассоциированный подтип, как правило, локализован на дне или в теле желудка, чаще встречается у мужчин (81%) и составляет 9% от всех злокачественных опухолей желудка. Данный вид опухоли характеризуется высоким уровнем гиперметилирования промоторов ДНК, повышенной экспрессией PD-L1 и PD-L2, амплификацией JAK2 и мутацией гена PIK3CA. Таким образом, повышенная экспрессия PD-L1 и PD-L2 повышает возможности для иммунной терапии данной подгруппы опухолей, равно как и опухолей с высокой микросателлитной нестабильностью. Амплификация гена JAK-2 и мутации в гене PIK3CA также могут служить возможными мишенями для терапии у данной группы пациентов (рис. 1).

Рисунок 1. Молекулярные механизмы и наиболее перспективные биомаркеры при раке желудка.

Сокращения: ACK1 – активированная Cdc42-ассоциированная киназа 1; AQP3 – аквапорин 3; BMP2 – костный морфогенетический белок-2; BMP4 – костный морфогенетический белок-4, CCND1 – циклин D1; CCNE1 – циклин E1; CDH1 – ген кадгерина-1; CDK6 – циклинзависимая протеинкиназа 6; CIMP – фенотип метилирования CpG-островков; EphA2 – эритропоэтинпродуцирующий гепатоцеллюлярный рецептор A2; FGFR2 – рецептор фактора роста фибробластов 2; hMLH1 – ген человека, кодирующий белок MLH1; p16 – ген-суппрессор опухолевого роста p16; MET – эпителиально-мезенхимальный переход; PIK3CA – ген, кодирующий PI3K; PLA2G2A – фосфолипаза A2 группы IIA; RUNX3 – транскрипционный фактор RUNX3 домена runt; SULF2 – ген SULF2.

В 2017 году рак желудка составлял 1,7% от всех случаев рака в США, ежегодно здесь регистрируют 28 000 новых случаев. (В России в общей структуре онкологической заболеваемости рак желудка составлял 6,2% в 2016 году, было зарегистрировано 37 135 новых случаев – прим.) Показатель относительной пятилетней выживаемости в США составлял 67,2% при локализованной форме заболевания, 30,7% в случае местнораспространенного рака и 5,2% при метастатической болезни.

В США примерно 50% пациентов диагноз рака ставится на поздних стадиях заболевания, однако в некоторых странах, таких как Япония и Южная Корея, где скрининговые обследования являются рутинной процедурой, ранняя диагностика чаще имеет место [2]. Продолжительность пятилетней общей выживаемости (ОВ) при метастатическом раке желудка колеблется от 3 месяцев при проведении только симптоматической терапии до 16 месяцев в случае пациентов, имевших возможность принять участие в клинических исследованиях; таким образом, рак желудка остается одной из проблем в онкологии, решить которую еще только предстоит [20]. В большинстве стран Запада рак желудка и рак дистального отдела пищевода часто объединяют, применяя к ним единый подход в лечении и единые критерии включения пациентов в клинические исследования. В США рак пищевода является пятым по частоте раком желудочно-кишечного тракта, при этом ежегодно регистрируется 16 940 новых случаев. В мире это шестой по распространенности вид рака [21]. Примерно половина пациентов узнает о диагнозе рака пищевода на этапе, когда опухоль является неоперабельной или когда имеются метастазы. Терапия таких пациентов сводится к лечению дисфагии и других симптомов заболевания, улучшению качества жизни и продлению жизни. За прошедшие два десятилетия был достигнут умеренный успех в лечении неоперабельного рака без метастазов у пациентов, которым не показано хирургическое лечение, и у пациентов с нерезектабельной опухолью при местно-распространенном раке. В случае метастатического рака пищевода в качестве терапии первой линии было разработано несколько двухкомпонентных или трехкомпонентных режимов химиотерапии. Более того, за последние несколько лет были опубликованы отдаленные результаты нескольких крупных рандомизированных исследований III фазы с применением дополнительной таргетной терапии, которые могут повлиять на имеющиеся в настоящее время стандарты лечения и на дальнейшее направление научных исследований [21]. В данной статье мы бы хотели обсудить возможные терапевтические подходы в будущем, а также применение биомаркеров в лечении рака пищевода и рака желудка на поздних стадиях заболевания.

Какие методы лечения рака желудка на поздних стадиях существуют сегодня?

В настоящий момент лечение рака желудка на поздних стадиях представляет собой серьезную проблему для онкологов по всему миру. Режимы химиотерапии, в том числе различные схемы с препаратами платины, фторпиримидинами, таксанами и антрациклинами, являются основой терапии первой линии при лечении этого вида рака на поздних стадиях [22,23]. Тем не менее, в последние годы в этот стандарт были включены некоторые новые виды терапии. Исследования показали, что пациенты с HER2-позитивным раком желудка демонстрируют гораздо лучшие результаты лечения при добавлении трастузумаба к комбинации платины с фторпиримидином [24]. Кроме того, по результатам клинических исследований III фазы RAINBOW и REGARD рамуцирумаб, представляющий собой антиангиогенное моноклональное антитело, был одобрен в виде монотерапии или в комбинации с паклитакселом в качестве терапии второй линии для лечения рака желудка [25,26]. Ингибитор тирозинкиназы (ТКИ) апатиниб, блокирующий VEGFR-2, продемонстрировал определенную эффективность у пациентов с раком желудка на поздних стадиях заболевания и с метастатическим раком желудка, резистентным к химиотерапии, что позволяет рассматривать его как возможный препарат третьей или последующих линий терапии [26]. Но, несмотря на все вышеизложенное, роль препаратов таргетной терапии в лечении рака желудка остается ограниченной. Тем не менее, дальнейшие исследования в этой области могут сделать терапию пациентов с раком желудка более эффективной.

Новые мишени и новое лечение

Гиперэкспрессия HER2 при раке желудка наблюдается в 9-23% случаев и встречается чаще при кишечном подтипе рака. Прогностическая ценность данного маркера остается пока неясной, однако анализ на HER2 методом модифицированного иммуногистохимического исследования следует делать всем пациентам, которым был диагностирован рак желудка с метастазами [27]. После получения крайне успешных результатов для рака молочной железы этот рецептор стал объектом изучения различных клинических исследований рака желудка.

В исследовании ToGA медиана ОВ составила 13,8 месяца у тех пациентов, которые были распределены в группу лечения трастузумабом в дополнение к химиотерапии, и 11,1 месяца в группе пациентов, получавших только химиотерапию. По результатам этого исследования Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) в 2010 г. одобрило трастузумаб в комбинации с химиотерапией в качестве еще одного возможного стандарта лечения пациентов с HER2-позитивным раком желудка или раком гастроэзофагеального перехода (ГЭП) на поздних стадиях [24]. Более того, в настоящее время проводится ряд исследований, изучающих методы лечения HER2-позитивных пациентов различными комбинациями моноклональных антител, таких как трастузумаб, пертузумаб, TDM-1 или ТКИ лапатиниб, в сочетании с химиотерапией или с лучевой терапией (ЛТ). Таким образом, у различных комбинаций таргетных препаратов при лечении HER2-позитивных видов рака есть большой клинический потенциал. В настоящее время на сайте ClinicalTrials.gov зарегистрировано более 118 клинических исследований, изучающих терапию HER2-позитивного рака желудка. Информация об отдельных клинических исследованиях, которые авторы данной статьи сочли значимыми, приведена в таблице 1.

Таблица 1. Клинические исследования III фазы по изучению препаратов для терапии рака желудка с опубликованными результатами (опубликована в Газете RUSSCO №4 – 2019 (см. архив)).

В 2017 г. Doi et al. [28] опубликовали любопытные данные клинического исследования I фазы, которое изучало безопасность и противоопухолевую активность лекарственного средства трастузумаб дерукстекан, который является конъюгатом антитела к HER2 и препарата, при лечении пациентов на поздних стадиях рака молочной железы, рака желудка и гастроэзофагеального рака. Doi et al. оценивали данные 23 пациентов, у 10 (43%) из которых отмечался объективный ответ на терапию, а у 21 (91%) был достигнут контроль опухолевого процесса. Самыми частыми видами токсичности степени 3 и 4 были лимфопения, нейтропения и анемия. Таким образом, конъюгат трастузумаб дерукстекан продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность в случае опухолей с гиперэкспрессией HER2. Необходимо дальнейшее проведение исследований II и III фазы, чтобы оценить роль этого препарата в лечении пациентов с РПЖ [28].

Следует подчеркнуть, однако, что, в отличие от рака молочной железы, результаты таргетной терапии HER2-позитивных опухолей у пациентов с РПЖ не были стабильно положительными. В недавно проведенном исследовании JACOB (NCT01774786) 780 пациентов с HER2-позитивным метастатическим или местнораспространенным неоперабельным раком ГЭП или раком желудка получали в качестве терапии первой линии трастузумаб в комбинации с химиотерапией и с пертузумабом либо без него. К сожалению, в данном исследовании не было обнаружено преимущества в ОВ у пациентов, получавших терапию комбинацией пертузумаб, трастузумаб и химиотерапия, по сравнению с пациентами, получавшими трастузумаб, химиотерапию и плацебо. ОВ в первой группе составила 17,5 месяца, а в группе плацебо – 14,2 месяца (отношение рисков [Hazard ratio, HR] 0,84; 95% ДИ 0,71-1,00; p=,0565) [40]. Помимо этого, были проведены исследования TRIO-013/LOGIC и TyTan, в которых участвовали 545 пациентов. Медиана ОВ в группах лечения лапатинибом и плацебо составила 12,2 мес. (95% ДИ 10,6-14,2 мес.) и 10,5 мес. (95% ДИ 9,0-11,3 мес.) соответственно. Таким образом, статистически значимой разницы выявлено не было (HR 0,91; 95% ДИ 0,73-1,12). Несмотря на то, что исследования TRIO-013/LOGIC и TyTan дали отрицательные результаты [35,38], были и другие исследования терапии HER2-позитивного рака желудка лапатинибом, продемонстрировавшие более многообещающие результаты. Одним из таких протоколов было исследование MAGIC-B, в котором изучалось добавление лапатиниба или бевацизумаба к предоперационной химиотерапии эпирубицином, цисплатином и капецитабином. Исследование должно было закончиться в декабре 2017 г., его результаты пока не получены.

Наконец, было проведено клиническое исследование II фазы (NCT02015169), целью которого было изучить эффективность и безопасность комбинации схемы XELOX (капецитабин и оксалиплатин) с лапатинибом для лечения пациентов с HER2-позитивным раком желудка с метастазами в печень. Первичным критерием эффективности была частота полной резекции (частота случаев R0 резекции). Предполагаемая дата окончания исследования – май 2017 г. Несмотря на небольшое количество участников (32 пациента), это исследование может помочь определить актуальные проблемы других видов анти-HER2 терапии помимо трастузумаба.

Трансмембранный гликопротеин EGFR активирует каскад сигнальных тирозинкиназных путей Ras/Raf или Akt/mTOR. Таргетная терапия для этого рецептора успешно используется для лечения метастатического колоректального рака с диким типом опухоли по гену KRAS с применением терапии моноклональными антителами панитумумаб и цетуксимаб, а терапия цетуксимабом применяется для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. Кроме того, анти-EGFR ТКИ, такие как эрлотиниб, были одобрены для лечения рака легкого.

EGFR может служить независимым прогностическим фактором неблагоприятного исхода у пациентов с раком желудка [41]; его гиперэкспрессия наблюдается в 30-50% случаев гастроэзофагеальных опухолей, в этом случае данный рецептор может служить потенциальной мишенью таргетной терапии [23].

Препараты цетуксимаб (в исследовании EXPAND) и панитумумаб (в исследовании REAL3) не смогли продемонстрировать клиническое преимущество при лечении гастроэзофагеальных опухолей на поздних стадиях. Возможно, что гиперэкспрессия EGFR не является ведущим онкогенным механизмом, однако в этих исследованиях пациенты не отбирались на основании гиперэкспрессии EGFR; подобный подход следует применить при разработке новых исследований или для анализа в подгруппах [42].

В более позднем клиническом исследовании II фазы другого анти-EGFR моноклонального антитела – нимутузумаба – для лечения пациентов с раком желудка на поздних стадиях увеличения ОВ или выживаемости без прогрессирования в популяции в целом не отмечалось, однако у пациентов с гиперэкспрессией EGFR данные показатели были значительно лучше, что в очередной раз говорит о целесообразности отбора пациентов для анти-EGFR таргетной терапии на основании статуса EGFR [43]. Интересный ретроспективный анализ биомаркеров в исследовании COG [44] дает основания предполагать, что субпопуляция опухолей с числом копий гена EGFR может отвечать на анти-EGFR терапию. Это говорит о том, что выявление биомаркера EGFR может приводить к положительным результатам.

Ингибиторы контрольных точек иммунитета

Злокачественные новообразования верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, а именно рак пищевода, рак ГЭП и рак желудка, отличаются высоким уровнем соматических мутаций, уступая по частоте мутаций в опухолевых клетках только меланоме, раку легкого и раку мочевого пузыря [45]. Принимая во внимание успешность иммунотерапии при лечении этих видов рака с высоким уровнем мутаций, в последнее время был проведен ряд фундаментальных и клинических исследований злокачественных опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта, результаты лечения которых стандартной химиотерапией по-прежнему неудовлетворительны.

Целью иммунотерапии является изменение баланса между провоспалительными иммунными клетками-эффекторами и противовоспалительными клетками-супрессорами. Понятие «контрольные точки иммунитета» относится к различным ингибиторным сигнальным путям иммунной системы, которые играют важную роль в аутотолерантности, уменьшая выраженность и длительность физиологических иммунных реакций. Опухолевые клетки используют этот механизм для создания опухолевой резистентности посредством взаимодействия лиганд-рецептор. Ингибиторы контрольных точек потенциально могут усиливать противоопухолевый иммунитет, оказывая влияние на лиганд-рецепторное взаимодействие между опухолевыми клетками и T-клетками [46].

В настоящее время FDA одобрило два класса иммунотерапии: ингибиторы рецептора PD-1 и его лиганда (PD-L1) и ингибиторы CTLA-4 [47]. Экспрессия PD-L1 наблюдается в 35-45% случаев рака пищевода [48,49], что позволяет говорить о целесообразности применения иммунотерапии для этого вида рака. Недавно завершенные, а также проходящие в настоящий момент клинические исследования изучают применение ингибиторов PD-1/PD-L1 и CTLA-4 в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами терапии для лечения злокачественных заболеваний ЖКТ.

Экспрессия PD-L1, высокий уровень MSI, а также дефект репарации неспаренных оснований обнаруживаются и при раке желудка, что может говорить о целесообразности иммунотерапии при лечении пациентов с данным заболеванием. Пембролизумаб, гуманизированное моноклональное анти-PD-1 антитело, изначально изучался в исследовании IB фазы в качестве препарата для лечения пациентов с раком пищевода или ГЭП с противоопухолевой терапией в анамнезе, у которых экспрессия PD-L1 была более 1% [28]. Общий ответ на лечение составил 30,4% (95% ДИ 13,2-52,9%). При анализе в подгруппах доля пациентов, ответивших на лечение, среди пациентов с аденокарциномой составила 40,0%, а среди пациентов с плоскоклеточным раком – 29,4%. В более позднем клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с раком желудка и ГЭП на поздних стадиях общий ответ на лечение составил 13,3% (95% ДИ 8,2-20%), при этом полный ответ отмечался в 1,4% случаев [50], а частичный ответ – в 11,9% случаев [51]. В исследовании могли участвовать пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 в опухолевых или стромальных клетках не ниже 1% на основе данных иммуногистохимического исследования. В результате было получено ускоренное одобрение FDA этого препарата для лечения пациентов с рецидивирующей, местнораспространенной или метастатической формой аденокарценомы желудка или ГЭП. В более крупном исследовании III фазы, в котором пембролизумаб изучался в качестве препарата терапии второй линии при лечении пациентов с аденокарциномой желудка или ГЭП на поздних стадиях, первичная конечная точка, которой служил показатель ОВ у пациентов с экспрессией PD-L1 в опухолевых клетках более 1%, не была достигнута (HR 0,82; 95% ДИ 0,66-1,03; p=,042) [52]. Есть вероятность, что PD-L1 не является оптимальным биомаркером при раке желудка либо что минимальный уровень экспрессии, определенный как 1%, оказался недостаточным. Возможно, что при отборе пациентов с более высоким уровнем экспрессии PD-L1 результаты терапии были бы более благоприятными.

Ниволумаб является полностью человеческим моноклональным антителом IgG4, ингибирующим PD-1, который экспрессируется на активированных T-клетках. В исследовании II фазы принимали участие пациенты с раком пищевода на поздних стадиях, ранее получавшие противоопухолевую терапию. PD-L1 статус не являлся критерием отбора. Объективный ответ на лечение был получен в 17% случаев (95% ДИ 10-28%) [50,53]. Похожие результаты были получены в исследовании III фазы, в котором участвовали больные раком желудка или ГЭП на поздних стадиях, получившие, по крайней мере, две линии химиотерапии, у которых при этом отмечалась непереносимость данной терапии. Ответ на лечение в этом исследовании составлял 11%. Также отмечалось улучшение показателя 12-месячной ОВ у пациентов, получавших ниволумаб, который в этой группе составил 26,2% (95% ДИ 20,7-32,0%), в сравнении с 10,9% (95% ДИ 6,2-17,0%) в группе плацебо [54]. В настоящее время проходит прямое сравнительное исследование III фазы, в котором лечение ниволумабом сравнивается со стандартной химиотерапией доцетакселом или паклитакселом у аналогичной когорты пациентов с рефрактерностью к химиотерапии [55].

Тремелимумаб ингибирует CTLA-4, белковый рецептор, относящийся к суперсемейству иммуноглобулинов, который является контрольной точкой иммунитета. При экспрессии на поверхности клетки Т-хелпера он передает ингибирующий сигнал Т-клеткам при связывании с CD80 или CD86 на поверхности антиген-презентирующих клеток [56]. В исследовании II фазы с участием пациентов с метастатическим раком желудка или пищевода, ранее получавших противоопухолевую терапию, при лечении тремелимумабом объективного ответа на лечение выявлено не было. Несмотря на это, показатель длительности ответа в отдельной небольшой группе больных был обнадеживающим [57].

В настоящий момент имеются ограниченные данные о том, что комбинированная иммунотерапия более эффективна по сравнению с монотерапией. В исследовании I/II фазы с участием пациентов с раком желудка, пищевода или ГЭП, ранее получавших интенсивную противоопухолевую терапию, изучалось лечение ипилимумабом в комбинации с ниволумабом. На фоне данной терапии отмечался длительный ответ на лечение и повышение долгосрочной ОВ [58]. В настоящий момент проводится несколько исследований, изучающих комбинацию могамулизумаба, гуманизированного моноклонального антитела, связывающегося с хемокиновым рецептором, и ниволумаба для лечения рака верхних отделов ЖКТ на поздних стадиях [59,60]. В других текущих исследованиях с участием пациентов с метастатическим раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта изучается комбинация LAG525, который связывается с молекулой LAG-3, и спартализумаба, комбинированного анти-PD-1 препарата [61]. Кроме того, изучается комбинация тремелимумаба с дурвалумабом, человеческим моноклональным антителом иммуноглобулин G1 каппа, которое блокирует взаимодействие PD-L1 с молекулами PD-1 и CD80 [62].

Традиционно химиотерапия и лучевая терапия применяются на разных стадиях рака верхних отделов ЖКТ. При метастатическом раке верхних отделов ЖКТ частота ответа на лечение химиотерапией составляет от 35% до 40%, а преимущество по медиане выживаемости составляет 9-11 месяцев. Лучевая терапия применяется в случае местнораспространенного рака, а также в качестве паллиативного лечения у пациентов с метастатическим раком. Поскольку при лечении метастатического рака химиотерапией эффект лечения является довольно скромным, следующим логическим шагом было изучить эффективность иммунотерапии. Несмотря на то, что в доклинических исследованиях были получены обнадеживающие результаты, на стадии клинических испытаний терапевтическое преимущество при лечении рака верхних отделов ЖКТ было небольшим, а улучшения эффективности по сравнению с применением химиотерапии выявлено не было. Поскольку химиотерапия обладает доказанным преимуществом, в настоящее время проводятся исследования, в которых изучается комбинация химиотерапии с иммунотерапией и/или лучевой терапией.

Научное обоснование целесообразности комбинирования химиотерапии с иммунотерапией базируется на данных доклинических исследований. Их результаты говорят о том, что цитотоксические препараты могут выступать в роли иммуномодулятора посредством презентации опухолевых антигенов. В результате происходит стимуляция экспрессии опухолевых антигенов и молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, с которыми связывается антиген. Также существует альтернативный молекулярный механизм, при котором химиотерапевтический препарат может также способствовать усилению выработки ко-стимулирующих молекул, таких как B7-1, или подавлению выработки ко-ингибирующих молекул, таких как PD-L1/B7-1H или B7-H4, экспрессирующихся на поверхности опухоли. При этом увеличивается выраженность эффекторной активности Т-клеток, происходит истощение популяции регуляторных T-клеток, высвобождаются гомеостатические или провоспалительные цитокины [63-66]. Химиотерапевтические агенты также могут делать клетки опухоли более чувствительными к лизису, опосредованному Т-клетками, с помощью fas-, перфорин- и гнанзим B- зависимых механизмов [67,68].

С учетом этих механизмов начали проводить клинические исследования, в которых изучается комбинированное применение химиотерапии и иммунотерапии при злокачественных опухолях верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В настоящее время проходит клиническое исследование III фазы, в котором оценивается применение ниволумаба и ипилимумаба, ниволумаба в комбинации с фторурацилом и цисплатином либо в комбинации только с фторурацилом или только с цисплатином [69,70]. Первичными конечными точками в этом исследовании выступают выживаемость без прогрессирования и ОВ у пациентов на поздних стадиях неоперабельного, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака пищевода, ранее не получавших противоопухолевую терапию. Также в настоящее время проводятся исследования пембролизумаба, применяемого самостоятельно или в комбинации с химиотерапией, в сравнении с лечением только химиотерапией у пациентов с аденокарциномой желудка или ГЭП в качестве первой линии [70], а также в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии [71]. Целью еще одного исследования I/II фазы является оценка безопасности дурвалумаба в комбинации с оксалиплатином/капецитабином при лечении рака с метастазами.

ЛТ является ключевым методом лечения многих форм рака пищевода. Также как и химиотерапия, лучевая терапия в доклинических исследованиях проявляла иммуномодулирующие свойства, задействуя различные механизмы, в том числе образование неоантигенов, увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов, которые являются активаторами лейкоцитов, а также активацию иммунных клеток и привлечение их в зону опухолевого микроокружения [72,73]. Было обнаружено, что при воздействии на мышей ионизирующего облучения в микроокружении опухоли активируется экспрессия PD-L1 [74]. Подобное повышение экспрессии PD-L1 подавляет противоопухолевые свойства эффекторных Т-клеток, что говорит о целесообразности комбинации иммунотерапии и ЛТ.

Доклинические модели [63,75,76] дают лишь ограниченное представление об эффектах сочетания ЛТ и иммунотерапии. Проведенный ранее небольшой ретроспективный анализ серии случаев продемонстрировал приемлемую переносимость и некоторое улучшение в ответе на лечение при сочетании иммунотерапии и ЛТ при различных формах заболевания [77,78]. На основе этих данных в настоящее время проводятся клинические исследования с участием пациентов с раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Пембролизумаб в сочетании с ЛТ изучается для лечения пациентов с метастатическим раком пищевода [79], а также с раком желудка и ГЭП на поздних стадиях [80]. В качестве неоадъювантной терапии пембролизумаб, дурвалумаб, ниволумаб и ипилимумаб изучаются при их сочетании с химиолучевой терапией [81-83].

И, наконец, открытие опухолевых специфических антигенов позволяет говорить о специфических мишенях для новых видов иммунотерапии, в том числе о применении этих опухолевых специфических антигенов в клеточной терапии аутологичными Т-клетками, которые специфично связываются с данными антигенами у пациентов, опухоли которых их экспрессируют. Два наиболее часто встречающихся антигена, изученных в настоящий момент, которые экспрессируются при раке пищевода, – это ассоциированный с меланомой антиген 3 и NY-ESO-1. В 2017 г. Lu et al. [84] изучали случаи 17 пациентов с метастатическим раком, которые получали лечение с использованием главного комплекса гистосовместимости II – рестриктированного Т-клеточного рецептора, мишенью терапии был ассоциированный с меланомой эмбриональный раковый антиген 3. Пациенты получали лечение на базе противолимфоцитарной подготовительной терапии, после которого проводился адоптивный перенос очищенных CD4+ T-клеток, в которые с помощью ретровируса внедрялся Т-клеточный рецептор к ассоциированному с меланомой антигену 3, плюс системная терапия высокими дозами интерлейкина-2. Из девяти пациентов, которые получили самые высокие дозы, объективный частичный ответ наблюдался у пациента с раком пищевода (продолжительность – 4 месяца) [84]. Следует надеяться, что проходящие в настоящий момент исследования помогут выявить наилучшие сочетания при применении иммунотерапии, химиотерапии и/или лучевой терапии в оптимальных дозах и режимах.

Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR играет важную роль в различных клеточных механизмах, таких как клеточный рост, клеточная пролиферация, трансляция белка и метаболизм. Нарушение регуляции этого пути, компонентом которого являются различные тирозинкиназы, часто наблюдается при многих опухолях. Это послужило основой для разработки разных видов таргетной терапии, которые воздействуют на звенья этого пути. Эти виды терапии испытывались на нескольких видах солидных опухолей, в том числе при раке желудка [85]. Согласно отчету АРГ, в 80% случаев EBV-ассоциированных опухолей и в 42% случаев MSI опухолей имеются мутации PIK3CA. Это дает основания предполагать, что данный сигнальный путь может служить потенциальной мишенью для новых видов терапии рака желудка.

В клиническом исследовании III фазы GRANITE, в котором изучался эверолимус для лечения пациентов с раком желудка на поздних стадиях, ранее получавших противоопухолевую терапию, улучшения выживаемости не происходило; однако в этом исследовании не изучались мутации PIK3CA, наличие мутаций PIK3CA у пациентов не проверялось и отбора пациентов по этому признаку не проводилось [34]. Перспективной тактикой лечения пациентов с раком желудка в будущем может стать предварительное определение мутации PIK3CA и проведение таргетной терапии, направленной на данный сигнальный путь, только пациентам с мутацией PIK3CA. Также в настоящее время для лечения рака желудка исследуются некоторые ингибиторы AKT, например, афуресертиб и AZD5363. Результаты этих исследований ожидаются в скором времени [5].

Важная роль образования новых сосудов в формировании и развитии резистентности злокачественных новообразований хорошо изучена [86]. VEGF, белок, представленный в различных изоформах, является стимулятором роста клеток эндотелия. Он в большом количестве экспрессируется в клетках различных солидных опухолей, особенно в зонах некроза и гипоксии. Гиперэкспрессия биомаркеров – факторов ангиогенеза ассоциируется с более агрессивным течением заболевания, таким образом, эти биомаркеры являются потенциальными мишенями при терапии рака желудка.

Бевацизумаб является анти-VEGF антителом, которое широко применяется при разных видах солидных опухолей, таких как колоректальный рак, рак яичников, рак молочной железы и рак легкого [85,87], однако при раке желудка его клиническая польза по-прежнему не определена. В клинических исследованиях III фазы AVATAR и AVAGAST клинического преимущества бевацизумаба при лечении рака желудка или ГЭП на поздних стадиях выявлено не было [29,30]. Тем не менее, рамуцирумаб, полностью человеческое моноклональное антитело, связывающееся с VEGFR-2, в клинических исследованиях III фазы REGARD [26] и RAINBOW [25] продемонстрировал клиническое преимущество при применении в качестве терапии второй линии у пациентов с раком желудка на поздних стадиях. В исследовании REGARD на фоне монотерапии рамуцирумабом в качестве второй линии терапии наблюдалось повышение ОВ в сравнении с оптимальной поддерживающей терапией. Медиана ОВ составила 5,2 мес. (межквартильный размах – 2,3-9,9 мес.) у пациентов группы рамуцирумаба и 3,8 мес. (межквартильный размах – 1,7-7,1 мес.) у пациентов группы плацебо (HR 0,776; 95% ДИ 0,603-0,998) [26]. В исследовании RAINBOW на фоне лечения рамуцирумабом в комбинации с паклитакселом наблюдалось повышение выживаемости без прогрессирования и ОВ по сравнению с группой лечения плацебо плюс паклитаксел. ОВ была значимо выше в группе лечения комбинацией рамуцирумаб плюс паклитаксел по сравнению с группой плацебо плюс паклитаксел (медиана – 9,6 мес. [95% ДИ 8,5-10,8 мес.] в сравнении с 7,4 мес. [95% ДИ 6,3-8,4 мес.]; HR 0,807; 95% ДИ 0,678-0,962) [25].

ТКИ апатиниб блокирует VEGFR-2. Данный препарат продемонстрировал эффективность и безопасность в клинических исследованиях II и III фазы у пациентов с метастатическим раком желудка или раком желудка на поздних стадиях, с резистентностью к химиотерапии, что позволяет говорить о том, что препарат может потенциально служить терапией третьей или последующих линий [88]. Несмотря на положительные результаты предшествующих исследований, существуют некоторые опасения относительно клинической пользы рамуцирумаба и апатиниба при лечении рака желудка. Небольшое клиническое преимущество наблюдалось при лечении афатинибом (1,8 месяца) и рамуцирумабом (1,4-2,2 месяца), однако, возможно, дальнейшие исследования биомаркеров, комбинированной терапии, результатов секвенирования и поддерживающей терапии обеспечат более значимые результаты таргетной анти-VEGF терапии при раке желудка [89,90].

PARP – это группа ферментов, катализирующих АДФ-рибозилирование различных внутриклеточных белков [91]. Ферменты PARP участвуют в различных клеточных процессах, таких как транскрипция, репликация, рекомбинация и репарация ДНК [92]. Особенно важна их роль в репарации ДНК, поскольку некоторые опухоли, в которых поврежден механизм гомологичной рекомбинации, используют репарацию ДНК, опосредованную PARP, и могут быть чувствительны к ингибированию этого механизма репарации [93]. Ингибирование PARP уже занимает значимое место в лечении BRCA-ассоциированного рака молочной железы и рака яичников и может также играть важную роль в лечении других видов рака, таких как аденокарцинома желудка [94]. При раке желудка обнаруживается повышенная экспрессия PARP-1, что может говорить о более поздней стадии заболевания и менее благоприятном прогнозе.

После получения довольно многообещающих результатов в клиническом исследовании II фазы было проведено клиническое исследование III фазы GOLD, в котором на фоне лечения ингибитором PARP олапарибом значимого увеличения ОВ у пациентов с раком желудка на поздних стадиях, в том числе у группы пациентов с негативным результатом анализа на мутантный белок атаксии-телеангиэктазии, не отмечалось [33]. Возможно, причиной того, что в некоторых исследованиях конечные точки эффективности не были достигнуты, были особенности методов статистического анализа (например, определение статистически значимого p-значения

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

источник