Анализ на ген рака желудка

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И БИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

Первые упоминания о раке желудка (РЖ) обнаруживаются в египетских папирусах, датированных XVI веком до нашей эры. В настоящее время РЖ занимает второе место в структуре онкологической смертности, уступая по этому показателю лишь злокачественным новообразованиям лёгкого: на долю РЖ приходится примерно 10% летальных исходов, ассоциированных с опухолевой патологией. В классификации РЖ представляется существенным выделение проксимальной (кардиальной) и дистальной форм заболевания. Эти разновидности РЖ заметно различаются между собой по эпидемиологии, этиологии и патогенезу, причем кардиальная форма рака желудка проявляет существенное сходство с опухолями пищевода. Помимо этого, является общепринятым подразделение РЖ на интестинальный и диффузный гистологические типы. Интестинальные опухоли характеризуются сохранностью железистых структур эпителия и проявляют при знаки дифференцировки; напротив, диффузные РЖ представлены относительно однородными, недифференцированными клеточными массами. Хотя гистологическая классификация РЖ в определённой степени условна, особенно с учётом частой встречаемости смешанных форм РЖ, она безусловно отражает многообразие молекулярного патогенеза данного заболевания.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

Заболеваемость и смертность

С момента начала систематической регистрации опухолевых заболеваний рак желудка занимал лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности. Тенденция к изменению ситуации стала наблюдаться лишь во второй половине ХХ века, причём решающую роль в данном вопросе сыграли пере мены в стиле жизни. С одной стороны, развитие сельского хозяйства, транспорта, технологии хранения продуктов (в частности, появление холодильников), привело к снижению потребления солений. С другой стороны, рак желудка попросту оказался вытесненным «болезнями цивилизации»: в частности, возникшая в начале ХХ века пандемия курения привела к катастрофическому росту заболеваемости раком лёгкого, а контроль рождаемости – к беспрецедентному увеличению числа случаев рака молочной железы.

К настоящему времени РЖ занимает лишь четвёртое место среди онкологических патологий по встречаемости, уступая опухолям лёгкого, молочной железы и толстой кишки. Ежегодно РЖ поражает около 1 миллиона человек. Мужчины болеют чаще женщин: стандартизованные показатели мировой заболеваемости РЖ в зависимости от пола составляют примерно 22 случая и 10 случаев на 100 000 чело век в год, соответственно; впрочем, подобная разница отмечается лишь для интестинальной формы РЖ. Встречаемость дистального РЖ имеет тенденцию к снижению, в то время как частота кардиального РЖ остаётся неизменной или даже не сколько увеличивается. Заболеваемость раком желудка, особенно его интестинальной разновидностью, характеризуется примерно 10 кратными географически ми колебаниями. РЖ является исключительно частой патологией в странах Восточной Азии (Японии и Корее), Южной Америке и Восточной Европе. Напротив, население Южной Азии, Северной Америки, Северной и Восточной Африки, Австралии, Новой Зеландии страдает от РЖ в значительно меньшей степени.

Рак желудка характеризуется плохим прогнозом: 5 летняя выживаемость при данном заболевании обычно не превышает 20%. Существенно, что своевременность вы явления заболевания играет критическую роль в формировании прогноза. В частности, в Европе и других индустриально развитых странах, для которых характерен не плохой стандарт ранней диагностики, от РЖ удаётся излечить каждого четвёртого заболевшего. В Японии, где начиная с 1960 х гг. практикуется эндоскопический скрининг РЖ, этот показатель приближается к 50%, что по праву можно считать уникальным достижением системы здравоохранения.

Рак желудка представляет пример новообразования, вызываемого особенностями стиля жизни и поддающегося профилактике. К наиболее известным факторам риска РЖ следует отнести инфекцию Helicobacter pylori, высокое потребление соли, низкое потребление свежих овощей и фруктов, а также курение.

Helicobacter pylori является грамотрицательной бациллой, продуцирующей уреазу; частая персистенция Helicobacter pylori в слизистой желудка была продемонстрирована относительно недавно, в 1984 г. Спустя 10 лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC) включило Helicobacter pylori в официальный список канцерогенов. Причастность данного микроорганизма к возникновению рака желудка доказана в многочисленных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических исследованиях. Считается, что примерно 6- 90% РЖ развиваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori.

Заражение Helicobacter pylori как правило происходит в детском возрасте. Наиболее типичным передатчиком инфекции является мать ребёнка. С самого начала следует оговориться, что носительство Helicobacter pylori встречается достаточно часто и ни в коем случае не является фатальным состоянием. Напротив, степень увеличения вероятности развития РЖ при поражении слизистой желудка этим микроорганизмом находится в достаточно умеренном диапазоне (2 – 2,5 раза), что несопоставимо меньше значимости других известных канцерогенов (на пример, курение увеличивает вероятность заболеть РЛ как минимум на порядок).

Примерно 50% населения планеты (30% в Западной Европе и Северной Америке и 60 90% в Азии) в той или иной форме являлись или являются носителями Helicobacter pylori [33]. Этот показатель имеет тенденцию к постоянному снижению, вследствие улучшения гигиенических стандартов и систематического применения антибиотиков. Большинство носителей инфекции не страдают от каких либо значимых признаков заболевания, т.е. являются практически бессимптомными. У определённой доли пациентов отмечается увеличение кислотности желудка, антральный гастрит и язвенное поражение двенадцатиперстной кишки. Ни бессимптомное носительство, ни гиперацидный гастрит не ассоциированы с увеличением риска РЖ. Заметное канцерогенное воздействие Helicobacter pylori наблюдается лишь в том случае, если инфекционное поражение приводит к анацидному атрофическому гастриту, поражающему тело органа (рис. 1). Гипоацидоз желудка может иметь как ятрогенный характер, так и вызываться самим микроорганизмом. Helicobacter pylori значительно лучше сохраняется и размножается именно в условиях низкой кислотности, причём индуцируемые этой бациллой цитокины – интерлейкин 1β, фактор некроза опухолей α – обладают способностью вызывать воспалительные реакции и подавлять продукцию соляной кислоты. Развитие атрофии, возникающее вследствие воспаления, способствует дальнейшему прогрессированию гипоацидоза за счёт функциональной инактивации специализированных структур слизистой оболочки желудка. Таким образом, возникновение Helicobacter-индуцированного анацидного гастрита представляется типичным примером патофизиологического «порочного круга».

Рис. 1. Возможные исходы инфицирования Helicobacter pylori.

Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована только с дистальной, но не с проксимальной формой РЖ. Риск заболевания в значительной мере модифицируется как особенностями штамма микроорганизма, так и фактора ми хозяина. В частности, наиболее опасными являются разновидности Helicobacter pylori, имеющие в составе своего генома цитотоксин-ассоциированный ген A ( cytotoxin associated gene A, CagA). Удивительно, что продукт этого гена способен проникать в клетки эпителия желудка и встраиваться в регуляторные сигнальные каскады, воздействуя на процессы пролиферации, морфогенеза, апоптоза. В частности, после проникновения в клетку белок CagA подвергается фосфорилированию по тирозину и получает способность активировать клеточную протеин тирозинфосфатазу SHP2. В результате подобного взаимодействия запускаются MAP-киназные каскады, ассоциированные с передачей пролиферативных сигналов, а так же провоцируется продукция некоторых воспалительных цитокинов.

Как упоминалось выше, существенным компонентом канцерогенного действия инфекции Helicobacter pylori является провокация неспецифического хронического воспаления. Помимо снижения кислотности, воспаление создаёт условия, провоцирующие возникновение рака за счёт активации клеточного деления и выделения опухоль стимулирующих гуморальных факторов. Интенсивность воспалительной реакции может модулироваться индивидуальными особенностями генетического кода пациента – генными полиморфизмами. В частности, в литературе часто цитируются ассоциации между определёнными генотипами интерлейкинов, фактора некроза опухолей, цитокинов и риском возникновения РЖ. Необходимо отметить, что данная область молекулярной эпидемиологии изобилует «ложно позитивными» наблюдениями. Например, в контексте генетических детерминант предрасположенности к РЖ достаточно часто упоминается полиморфизм гена TNFα, однако систематический анализ публикаций по данному вопросу заставляет усомниться в правомочности подобных выводов.

Помимо воспалительного действия, инфицирование Helicobacter pylori сопровождается активацией множества ростовых факторов. В частности, присутствие Helicobacter pylori в слизистой ассоциировано с продукцией эпидермального фактора роста (EGF, epidermal growth factor), гепарин связывающего EGF подобного фактора роста (HB EGF, heparin binding epidermal growth factor), фактора роста эндотелия (VEGF A, vascular endothelial factor A) и т.д. Продукция этих полипептидов ускоряет клеточную пролиферацию и способствует ангиогенезу.

Излечение от носительства Helicobacter pylori снижает риск РЖ. Следует учитывать, что канцерогенный эффект данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэтому, если антибактериальная терапия выполняется относительно поздно, на этапе существования предраковых изменений слизистой желудка, превентивный эффект подобного лечения может быть выражен в неполной степени или отсутствовать вовсе. Помимо этого, многие специалисты высказывают опасения в отношении отдалённых последствий разрушения веками сложившегося биоценоза, включающего Homo sapiens и Helicobacter pylori.

Высокое потребление соли является установленным фактором риска РЖ. Примечательно, что приём соли, в отличие от многих других ингредиентов пищи, поддаётся объективной оценке, например посредством соответствующего анализа суточной мочи. Предполагается, что соль индуцирует экспрессию генов воспалительного ответа в слизистой желудка. Помимо соли, гастроканцерогенное действие приписывается некоторым другим пищевым консервантам. Считается, что употребление солений стало заметно снижаться во второй половине ХХ века, вследствие повсеместного внедрения бытовых холодильников.

Присутствие в рационе свежих фруктов и овощей уменьшает риск рака желудка. Подобное явление объясняется присутствием в свежих продуктах растительного происхождения антиоксидантов, например витамина С (аскорбиновой кислоты). Предполагается, что протективным действием по отношению к раку желудка обладает зелёный чай.

Употребление мясной пищи, особенно жареного мяса, может в определённой мере способствовать развитию РЖ. По крайней мере отчасти этот эффект принято объяснять воздействием канцерогенных N-нитрозо-соединений. Риск рака желудка также увеличен у людей, зло употребляющих курением. Имеются сведения об ассоциации РЖ с ожирением, с определёнными группа ми крови, с употреблением алкоголя и т.д. Традиционный («чёрный») чай и кофе не обладают модулирующим действием на риск РЖ.

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА

Рак желудка развивается вследствие совокупности активации онкогенов и инактивации супрессорных генов. Многие генетические нарушения (амплификация и/или гиперэкспрессия генов EGFR (HER1) и HER2 (ERBB2), мутации в гене р53) являются относительно неспецифическими для РЖ, т.е. обнаруживаются во многих других опухолях у человека. В то же время, ряд онкогенов, например гены K-sam (FGFR2) и CDH1, упоминаются преимущественно в контексте гастроканцерогенеза. Спектр молекулярных аномалий несколько различается между интестинальными и диффузными опухолями, хотя для большинства известных мутаций подобная разница представляется несколько условной.

Ген EGFR (HER1) кодирует рецептор эпидермального фактора роста, являющийся мембранной тирозинкиназой и участвующий в регуляции множества клеточных процессов. Гиперэкспрессия данного гена наблюдается практически во всех опухолях эпителиального происхождения. Карциномы желудка экспрессируют EGFR почти в половине случаев. Причастность EGFR к патогенезу РЖ указывает на возможность использования ингибиторов данного рецептора для терапии злокачественных новообразований желудка.

Близкий гомолог EGFR, онкоген HER2 (ERBB2), был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из немногих исключений: активация HER2 отмечается примерно в 10-15% злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания. Подобное наблюдение яви лось основанием для клинических испытаний специфических гуманизированных HER2 специфичных антител – препарата Герцептин; предполагается, что Герцептин может улучшить результаты лечения больных HER2 позитивной формой рака желудка.

Практически все опухоли отличаются активацией си стемы ангиогенеза. Одним из ключевых регуляторов ан гиогенеза является фактор роста эндотелия (VEGF), ко торый уже упоминался выше. Установлено, что гиперэкс прессия VEGF ассоциирована с плохим прогнозом забо левания [22]. В настоящее время несколько ингибиторов ангиогенеза проходят оценку клинической эффективно сти по отношению к РЖ; весьма вероятно, что антиангио генная терапия вскоре войдёт в стандарты лечения этого заболевания.

В литературе, посвящённой молекулярным аспектам рака желудка, достаточно часто упоминается онкоген K sam. Этот ген кодирует рецептор фактора роста фибро бластов (FGFR2, fibroblast growth factor), расположенный на поверхности клетки и обладающий тирозинкиназной активностью. Этот рецептор представлен в избыточных количествах примерно в одной трети случаев диффузного РЖ. Терапевтические ингибиторы K-sam в настоящее время успешно проходят предклинические испытания. Ген FGFR2 недавно привлёк огромное внимание исследователей в связи с достаточно неожиданным открытием: оказалось, что полиморфизм этого гена участвует в формировании предрасположенности к раку молочной железы, причём обнаруженная ассоциация характеризуется уникальной межлабораторной воспроизводимостью.

В ряде интестинальных опухолей желудка наблюдаются точковые активирующие мутации в гене KRAS. Этот ген является передатчиком сигнала с поверхностных протеинкиназных рецепторов (EGFR, HER2) к ядру. В случае активации KRAS клетка приобретает независимость от стимуляции мембранных рецепторов. Мутации в гене KRAS коррелируют с резистентностью опухолей толстой кишки и лёг кого к терапии ингибиторами EGFR, однако для рака желудка подобные исследования пока не проводились. Потенциальный интерес представляют данные, свидетельствующие о причастности к гастроканцерогенезу активации гена MET, кодирующего рецептор фактора роста гепатоцитов. В интестинальных опухолях желудка часто наблюдается повышенная экспрессия циклооксигеназы 2 (COX2); ингибитор этого фермента – препарат целекоксиб – широко используется для лечения хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Нарушения супрессорных генов

Одним из наиболее известных генов супрессоров является ген р53. Он выполняет множество различных функций. В частности, продукт гена р53 участвует в распознавании химических повреждений ДНК. В случае нарушения структуры ДНК ген р53 передаёт соответствующую информацию защитным системам клетки, отвечающим за репарацию (восстановление) ДНК. При невозможности репарации ДНК клетка совершает суицид, направленный на предотвращение персистенции мутированных (потенциально злокачественных) клонов. Инактивация гена р53 или его мишеней представляется одним из обязательных условий опухолевой прогрессии. В карциномах желудка ген р53 подвергается инактивации посредством микромутаций, а также вследствие делеции соответствующего локуса хромосомы 17.

Нарушение функционирования супрессорных генов в опухолях желудка зачастую происходит в связи с метилированием их промоторных областей. Одно из оснований ДНК – цитозин – может существовать как в метилированной, так и в неметилированной формах. Метилирование цитозинов, расположенных в регуляторных областях соответствующих генов, ассоциировано с подавлением их транскрипции. Механизм метилирования может быть сопряжён с инактивацией генов мисматч репарации ДНК, например hMLH1, приводящей к фенотипу микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI). Примечательно, что MSI позитивные опухоли характеризуются относительно неплохим прогнозом. Метилирование также может подавлять экспрессию гена рецептора ретиноевой кислоты (RARβ), регуляторов клеточного цикла, генов семейства RUNX и т.д. Не исключено, что существенную роль в индукции аномального метилирования цитозинов играет инфекция Helicobacter pylori.

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА

Один из генов, ассоциированный с наследственным РЖ, уже идентифицирован. Им является ген CDH1, расположенный на хромосоме 16 и кодирующий E-кадхерин. E-кадхерин представляет собой молекулу адгезии, участвующую в формировании межклеточных контактов. По мимо этого, E-кадхерин играет роль в процессах переда чи сигналов от мембраны к ядру. Инактивация гена CDH1 может наблюдаться не только в наследственных, но и в спорадических РЖ, и ассоциирована преимущественно с диффузной разновидностью опухолей.

Наследование генетической предрасположенности к РЖ происходит по аутосомно-доминантному типу. Носителями такой мутации могут быть только гетерозиготы (по-видимому, гомозиготные случаи мутации CDH1 являются нежизнеспособными). Таким образом, лишь половина детей поражённых индивидуумов наследуют мутированный ген, в то время как остальные 50% получают интактный аллель CDH1 и остаются совершенно здоровыми. Пенетрантноcть (вероятность фенотипического проявления) мутаций CDH1 достаточно высока – она достигает 75-95%. Здоровым лицам с генетическими нарушениями CDH1 рекомендуется регулярно проходить эндоскопическое обследование желудка на предмет ранней диагностики РЖ, а в исключительных случаях – рассматривать вопрос о профилактической гастрэктомии. Видимо, дефекты гена CDH1 объясняют не более одной трети случаев наследственного рака желудка.

Таблица 1. Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты

источник

В России рак желудка (РЖ) является одной из самых актуальных проблем онкологии. Около 40 тысяч россиян ежегодно умирают от этой патологии. За год в нашей стране регистрируется 48,8 тысяч новых случаев этого заболевания, что составляет около 11 % от всех злокачественных опухолей [1].

РЖ, как правило, возникает спорадически при участии внешних факторов риска, таких как инфекция Helicobacter pylori (HP-инфекция), особенности питания и образа жизни. Однако около 5–10 % пациентов, страдающих РЖ, имеют отягощенный онкологический семейный анамнез. Это, в свою очередь, подразумевает генетическую предрасположенность к развитию таких форм РЖ, как перстневидно-клеточный рак и низкодифференцированная аденокарцинома. В 1998 г. было продемонстрировано, что ген, кодирующий молекулу белка Е-кадгерина (CDH1), является ответственным за высокую распространенность диффузного рака желудка (ДРЖ) во многих поколениях большой семьи маори из Новой Зеландии [11]. Более того, герминальные мутации были обнаружены также у более 90 семей с историей ДРЖ. Выделение наследственного диффузного рака желудка (НДРЖ), ассоциированного с CDH1, привело в 1999 г. к формированию группы ученых разных специальностей, объединившихся в Международный консорциум (International Gastric Cancer Linkage Consortium – IGCLC) по разработке критериев наследственного РЖ. Задачей консорциума была также разработка рекомендаций по диагностике и медико-генетическому консультированию [13].

Всего было идентифицировано свыше 80 различных герминальных мутаций в кодирующем CDH1 регионе. Мутации 1137G>A и 1901C>T были выявлены в шести и пяти различных семьях соответственно. Однако до сих пор не выявлены очевидные корреляции генотипа с фенотипическими проявлениями, а результаты многих исследований указывают на возможность влияния разных мутаций на проявления заболевания и пенетрантность [32, 34]. В противоположность другим синдромам предрасположенности к раку, таким как семейный аденоматозный полипоз, только 50 % CDH1 герминальных мутаций полностью инактивируют эту копию гена (сдвиг рамки считывания или нонсенс мутация). Мутации сайта сплайсинга и миссенс мутации составляют 20 и 30 % соответственно от всего спектра мутаций, и это наталкивает на мысль, что снижение, а не потеря активности Е-кадгерина может уже быть достаточным для инициации заболевания [34]. Герминальные CDH1 мутации являются редкими и оцениваются приблизительно в 1 % от всех случаев РЖ как в популяциях с низкой распространенностью РЖ, так и в странах с высокой распространенностью, таких как Япония, Корея, Италия и Португалия [5].

В России недавно проведено молекулярно-генетическое исследование у 9 пробандов с перстневидноклеточным РЖ. Поиск наследственных мутаций проводился в гене-супрессоре диффузного РЖ – гене CDH1, обнаружена новая наследственная мутация (c.1005delA) и один редкий вариант (с.2253С>Т). Частота наследственных мутаций в выборке Российских пациентов составила 1/9 (11,1 %) [2].

Пенетрантность и клинический фенотип

Классификация Lauren, предложенная еще в 60-е годы, разделила аденокарциному желудка на два основных гистологических типа: 1 – хорошо дифференцированный или интестинальный тип, и 2 – недифференцированный или диффузный тип [21]. Опухоли интестинального типа, как правило, ассоциированы с атрофическим гастритом тела желудка, кишечной метаплазией и чаще встречаются у мужчин в старших возрастных группах. Рак диффузного типа обычно развивается при пангастрите без атрофии, имеет примерно одинаковое соотношение между полами и чаще выявляется в молодом возрасте [21, 25]. Герминальные CDH1 мутации специфически ассоциированы с диффузным типом аденокарцином желудка, но не с другими типами РЖ при отсутствии диффузного компонента [18]. ДРЖ наследуется по аутосомно-доминантному типу среди семей с НДРЖ. Начальная пенетрантность была получена в 11 семьях и оценивала кумулятивный риск ДРЖ в 67 % и 83 % для мужчин и женщин носителей мутации соответственно [32]. Средний возраст наступления заболевания может также варьировать в зависимости от генотипа [29]. Самый молодой случай НДРЖ описан для 14 летнего возраста, а самый старший – для 82 лет. Генетические/эпигенетические вариации и факторы внешней среды являются дополнительными параметрами, модулирующими последствия наследственных CDH1 мутаций. Было обнаружено, что в семьях с НДРЖ с той же частотой выявляется лобулярный рак груди (ЛРГ). Ожидаемая пенетрантность ЛРГ в семьях носителях мутации находится в пределах от 39 до 54 %, но эти цифры получены из малого числа наблюдений и могут быть интерпретированы с осторожностью [32]. CDH1 герминальные мутации были также диагностированы в семьях с НДРЖ у пациентов с колоректальным раком, опухолями легких и слюнных желез [10]. Однако настоящее число раков кроме ЛРГ очень мало, чтобы говорить о значимой ассоциации с НДРЖ.

Главное правило в лечении семей с НДРЖ заключается в пресимптоматической идентификации носителей мутации, проведении профилактической гастрэктомии в определенном возрасте или эндоскопическом наблюдении и терапевтической гастрэктомии в случае обнаружения рака. Опубликовано несколько клинических руководств, рекомендованных для ведения таких пациентов [5, 6].

Клинические критерии, определение мутации и пресимптоматическое тестирование

Первый шаг заключается в определении CDH1 герминальной мутации в семьях с подозрением на НДРЖ. По определению IGCLC ДРЖ считается наследственным, если: 1) у родственников первой или второй степени родства имеется два и более случаев морфологически доказанного диффузного рака, при этом, по крайней мере в одном случае, диагноз установлен в возрасте до 50 лет; 2) у родственников первой или второй степени родства три случая и более доказанного ДРЖ в любом возрасте; 3) симплексный случай (то есть, единственное возникновение в семье) ДРЖ, возникающего в возрасте до 40 лет; 4) индивидуальный или семейный случай ДРЖ или лобулярного рака молочной железы (ЛРМЖ), один из которых диагностирован в возрасте до 50 лет [5, 13]. Герминальные CDH1 мутации определяются примерно в 50 % семей с вышеперечисленными критериями. Brooks-Wilson и соавт. предложили более расширенный набор критериев по включению семей, у которых могут быть такие мутации [6]. Но, даже применяя эти критерии, семьи с герминальными мутациями могут быть пропущены. Поэтому всесторонний скрининг CDH1 мутации требует включения в поиск пограничных семей и случаев. Диагностическое тестирование на наличие известной мутации обычно предлагается членам семьи, начиная с 16 лет (нижняя граница возраста лимитирована дачей информированного согласия) [5]. В этом возрасте риск развития симптоматического ДРЖ составляет менее 1 % [32]. Однако в семьях с доказанным НДРЖ тестирование должно проводиться и в более раннем возрасте, и такие семьи должны рассматриваться с индивидуальным подходом (с учетом зрелости ребенка, беспокойства внутри семьи, тяжести семейного анамнеза и др.).

Профилактическая гастрэктомия – это только возможность предотвратить развитие и/или распространение НДРЖ. Однако не каждый носитель мутации готов перенести такого рода профилактическую инвалидизирующую операцию. Это касается, в основном, молодых пациентов, которые не понимают проблемы и беспокоятся по поводу влияния такого лечения на физическое и психологическое здоровье. Эндоскопическое наблюдение особенно важно в случае отказа от профилактической гастрэктомии и должно проводиться врачом с опытом эндоскопии НДРЖ. Однако эндоскопический контроль может быть проблематичен в случае ДРЖ, так как опухоль может прогрессировать и под нормальной слизистой желудка. Даже поздние стадии рака с вовлечением в процесс тканей, окружающих желудок, могут не вызывать видимых изменений поверхностного эпителия [33]. Тем не менее, ранние стадии НДРЖ, ограниченные слизистой оболочкой желудка, для опытного глаза могут быть заметными и выглядеть бледными, иногда белыми поврежденными участками. Окрашивание во время эндоскопии конго-красным и метилен-синим делает эти белесые участки более видимыми, но ограничивает их применение в рутинной практике из-за предполагаемого канцерогенного эффекта [33]. Таким образом, эндоскопический контроль с использованием стандартной эндоскопии может выявлять подозрительные повреждения, если проводится опытным врачом. В настоящее время широко обсуждается применение узкоспектральной эндоскопии (narrow band imaging – NBI) в плане диагностики патологических изменений слизистой желудка, включая предраковые изменения и ранний РЖ. Однако при эндоскопическом наблюдении существует риск пропустить заболевание и поэтому профилактическая гастрэктомия является рекомендуемой стратегией. По мнению Guilford P. и соавт. такое решение основывается на рекомендации генетиков, дающих заключение о большом риске пропуска рака при эндоскопическом контроле [10]. Если же пациент выбирает наблюдение, то рекомендации должны также включать инструкцию по минимизации общепринятых факторов риска рака, таких как курение, употребление соленой, копченой пищи, а также увеличение в рационе питания овощей и фруктов и улучшение общей физической формы [19]. Более того, в случае выявления H. pylori инфекции, носители мутации должны подвергаться обязательному лечению.

Только тотальная гастрэктомия гарантирует удаление всей слизистой желудка. Стандартная процедура гастрэктомии как для асимптомных пациентов, так и для пациентов с ранним НДРЖ, выявленном при наблюдении, заключается в D2 диссекции с сохранением селезенки и поджелудочной железы, реконструкции с наложением эзофагоеюностомы по Roux-en-Y без создания резервуара из тощей кишки. Такая техника позволяет увеличить время транзита по кишечнику и уменьшить возникающий при отсутствии желудка дефицит всасывания у таких пациентов [24].

Несмотря на отсутствие симптомов у носителей мутации, микроскопическое обследование профилактически удаленного желудка, выявляет множественные очаги перстневидноклеточной карциномы под неповрежденным поверхностным эпителием [7, 14]. Перстневидноклеточная карцинома (ПК) и низкодифференцированная карцинома являются основными подтипами ДРЖ и частью фенотипа НДРЖ. Разное число (от единичных до нескольких сотен) очагов ПК было обнаружено в каждом удаленном желудке с НДРЖ независимо от возраста пациента. Эти очаги, обычно маленькие по размеру (≤ 1 мм в диаметре), ограничиваются слизистой желудка без вовлечения лимфатических узлов (TNM стадия T1a) и состоят в основном из перстневидных клеток (при окраске гематоксилином и эозином опухолевые клетки содержат пустые вакуоли с оттеснением ядра на периферию клетки, вид перстня). В глубокой части таких очагов находятся менее дифференцированные клетки, а более крупные очаги (≥ 3 мм) могут содержать большую пропорцию таких клеток [15]. При проведении эндоскопии такие большие повреждения выглядят белыми поврежденными участками на слизистой [33]. Такие очаги ПК внутри слизистой являются универсальными находками у носителей мутации, поэтому они считаются ранним НДРЖ. В противоположность ранней стадии НДРЖ, поздние стадии НДРЖ (стадия ≥ T3, вовлечение серозной оболочки) гистологически представлены низкодифференцированной карциномой [15, 34]. Таким образом, ПК характерна для ранней стадии НДРЖ. Данный вывод подтверждается детально изученной стадией Т2 (с инвазией с мышечный слой) НДРЖ, которая показывает морфологический спектр с наличием перстневидных клеток в поверхностной слизистой и низкодифференцированных раковых клеток в более глубоких слоях [15, 34]. Такие морфологические находки указывают на то, что прогрессия при НДРЖ связана с приобретением раковой клетки низкодифференцированного фенотипа. Более того, гистология ПК также чаще встречается и на ранних стадиях спорадического ДРЖ в сравнении с более поздними стадиями [16].

Данные по долгосрочному выживанию пациентов с НДРЖ после гастрэктомии еще не доступны, но могут быть рассчитаны на основании данных о выживаемости в случае спорадического ДРЖ. Как сказано выше, пациенты с НДРЖ, прошедшие скрининг или с показаниями к проведению профилактической гастрэктомии, уже имеют ранний НДРЖ. Считается, что диффузный тип карцином, а также ПК имеют более плохой прогноз в сравнении с интестинальным типом рака [25]. Это может быть результатом задержки постановки диагноза ДРЖ, начала заболевания в молодом возрасте и трудностями диагностики ранних стадий ДРЖ. Однако внимательное сравнение интестинального и диффузного типов рака желудка предполагает схожий результат [17]. Более того, большинство исследований обнаружили значительно лучшие исходы для раннего перстневидноклеточного рака в сравнении с опухолями, принадлежащими к другим гистологическим типам [16, 36]. А 5-ти летняя выживаемость пациентов с ранней стадией ПК составляет более 90 % [16]. Послеоперационный прогноз для ранней стадии НДРЖ (при отсутствии метастазов в лимфатические узлы), вероятно, будет прекрасным. Однако очень важно иметь в виду то, что риск развития рака других локализаций у носителей мутации в гене CDH1 пока неизвестен [10].

Женщины – носительницы CDH1 мутации должны наблюдаться в плане выявления лобулярного рака груди (ЛРГ). Из двух основных форм рака груди, дистальной и лобулярной, лобулярный сложнее диагностировать из-за диффузного характера роста и отсутствия микрокальцификации [23]. Ультразвук и магнитно-резонансная томография (МРТ), по сравнению с маммографией, являются более эффективными в плане диагностики ЛРГ [23]. Протоколы наблюдений за женщинами носительницами CDH1 мутации основаны на опыте скрининга семей с мутациями в гене BRCA1, c рекомендацией проводить дважды в год клиническое обследование и ежегодную маммографию совместно с ультразвуком и МРТ у лиц старше 35 лет [10].

Низкоуровневая регуляция Е-кадгерина и начало заболевания

Белок Е-кадгерин, кодируемый геном CDH1, является ключевым компонентом, обеспечивающим адгезивные межклеточные контакты эпителиальных клеток [20]. Потеря активности Е-кадгерина продемонстрирована при многих эпителиальных раках и обычно связана с прогрессией заболевания [8]. В случае НДРЖ (с мелкими очагами перстневидноклеточной карциномы) дефицит Е-кадгерина, возникающий в результате снижения регуляции белка, важен для начала заболевания [15]. Постоянная низкоуровневая регуляция Е-кадгерина указывает на то, что ген CDH1 действует как классический супрессор опухоли. Миссенс мутации, делеции и эпигенетические нарушения (гиперметилирование промотора) относятся к потенциальным механизмам, необходимым для начала заболевания [28].

Дефицит Е-кадгерина, механизмы онкогенеза

Потеря адгезивных свойств эпителиальной пластинки, вследствие низкоуровневой регуляции Е-кадгерина, считается одним из условий прогрессии заболевания [15]. Как дефицит Е-кадгерина может инициировать рост опухоли, пока не понятно. Известно, что потеря адгезивности имеет серьезные последствия на клеточном уровне. Так, межэпителиальные соединения позволяют определять местоположение для правильной дифференцировки, они также необходимы для формирования апикально-базальной полярности (что является отличительным признаком эпителиальных клеток) и обеспечивают фиксированные точки для митотического шпинделя (что необходимо для контроля над клеточным делением) [22, 31]. Полярность клетки влияет на распределение исходных клеточных детерминантов (индукторов специфического пути дифференцировки) к одному полюсу клетки [4]. Направление митотического шпинделя может влиять на равномерность распределения исходных клеточных детерминант между дочерними клетками. Результатом деления могут быть две одинаковые дочерние клетки, т.е. симметричное деление с расположением оси деления параллельно градиенту клетки или асимметричное деление с неравномерным распределением и разделением клеточного градиента осью деления. Определение судьбы клетки особенно важно в контексте биологии стволовых клеток. Стволовые клетки могут регенерировать целые органы из-за их уникальной способности производить две дочерние стволовые клетки (симметричное деление) или одну дочернюю стволовую клетку и одну клетку предшественницу (асимметричное деление), что вызывает дифференцировку [10]. Нарушение баланса между симметричным и асимметричным делением может быть опасным и, как считают многие, лежать в основе малигнизации [3]. В случае возникновения некоторых эпителиальных раков показана роль субпопуляции так называемых раковых стволовых клеток, способных инициировать и поддерживать успешный рост опухоли. Как и нормальные стволовые клетки, недифференцированные раковые стволовые клетки могут производить дифференцированные раковые клетки (асимметричное деление) или повышать свой собственный пул (симметричное деление) на неограниченное время [3]. Пропорция таких раковых стволовых клеток в опухоли определяет ее агрессивность [9, 27]. Учитывая тот факт, что Е-кадгерин важен для межклеточной адгезии, установления полярности и правильного направления митотического шпинделя, считается, что низкоуровневая регуляция CDH1, возможно, оказывает прямой эффект на контроль над делением стволовых клеток и обеспечивает необходимые условия для развития опухоли [10].

Формирование ранних очагов НДРЖ

Ранние очаги НДРЖ имеют очевидное происхождение в верхнем перешейке, части пролиферативной зоны желез желудка (шеечная область) и предполагаемом местонахождении стволовых клеток желудка [15]. Раковые клетки, расположенные близко к верхнему перешейку, являются пролиферативными, часто плохо дифференцированными, и ведут к образованию типичных перстневидных клеток, локализованных в поверхностной слизистой желудка. В такого рода очагах типичные перстневидные клетки составляют подавляющее большинство [15]. В отличие от многих других карцином на начальных стадиях развития ранний НДРЖ характеризуется гипопролиферативностью. Другая отличительная особенность заключается в том, что ранний НДРЖ развивается в пределах собственной пластинки, хотя обычно раковые клетки проникают через базальную мембрану, что классифицирует такое повреждение как малигнизацию. Более того, такие очаги не экспрессируют протеины, ассоциированные с инвазией, что наблюдается на более поздних стадиях НДРЖ (стадия ≥ T1b, с вовлечением подслизистого слоя). Humar B. и соавт. объясняют это тем, что пролиферирующие раковые клетки, расположенные близко к перешейку, первоначально происходят из шейных клеток слизистой желудка, которые, созревая, превращаются в пепсиногенпродуцирующие главные клетки [15]. В нормальных условиях пепсиноген секретируется в просвет желудка, однако, ранние раковые клетки теряют свою полярность и начинают выделять пепсиноген во всех направлениях. Это приводит к частичному перевариванию основной мембраны и образованию окон, через которые клетки, потерявшие адгезивные свойства, могут проникать в собственную пластинку. Таким образом, возможно формирование ранней стадии НДРЖ происходит из региона стволовых клеток желудка с дифференцировкой к неделящимся перстневидным клеткам с низким инвазивным потенциалом. По мнению Guilford P. и соавт. это объясняет наличие длительного асимптомного течения раннего НДРЖ у носителей CDH1 мутации и значительно лучший прогноз, связанный с выявлением ранней перстневидноклеточной карциномы [10].

Прогрессирование очагов рака, локализованных внутри слизистой в подслизистую оболочку, связано с приобретением опухолью низкодифференцированного фенотипа. Значительное число низкодифференцированных клеток в начале заболевания встречаются в больших очагах внутри слизистой и часто демонстрируют морфологию по типу мезенхимальной. В противоположность перстневидным клеткам, низкодифференцированные клетки экспрессируют активную c-Src киназу, являющуюся индуктором эпителиально-мезенхимальных переходов (EMTs) с инвазивным раковым фенотипом. Активация c-Src в основном наблюдается на более поздних стадиях, указывая на то, что киназы имеют отношение к прогрессированию заболевания [15]. Более того, низкодифференцированные клетки также экспрессируют Fak, Stat3 и мезенхимальный маркер фибронектин. К другим протеинам, ассоциированным с инвазией, которые также определяются на низкодифференцированных клетках, но не на перстневидных, относятся Mmp-2 и Mmp-9. Таким образом, между низкодифференцированными и перстневидными клетками внутри слизистой существуют различия, что говорит о «ленивой» природе последних. Эти находки говорят также о том, что одна низкоуровневая регуляция CDH1 не индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход в ткани желудка. Что же приводит к активации c-Src киназы и к индукции эпителиально-мезенхимального перехода, неизвестно. Данные, полученные при изучении спорадических случаев заболевания, предполагают амплификацию 20q, региона, включающего c-Src ген с переходом от перстневидноклеточной карциномы к низкодифференцированному раку [29]. Такого рода эпителиально-мезенхимальные переходы могут быть видны в больших очагах внутри слизистой и при проведении эндоскопии выглядеть в виде бледных пятен (возможно из-за уменьшения кровоснабжения и гипоксии). Гипоксия, в свою очередь, может также выступать в качестве индуктора эпителиально-мезенхимальго перехода и может способствовать прогрессии заболевания [26].

Эндоскопическое наблюдение или профилактическая гастрэктомия значительно сократили число смертей от РЖ в пораженных семьях. Однако эндосокпическое наблюдение ДРЖ сопряжено с риском пропуска заболевания. Хотя молекулярная биология и предполагает, что ранний НДРЖ «ленив», однако потенциал таких очагов к прогрессированию остается непредсказуемым [10]. Профилактическая гастрэктомия, с одной стороны, устраняет этот риск, но с другой – может добавлять его в послеоперационном периоде. Ожидается, что применение новых молекулярных технологий поможет в описании биологии перстневидных и низкодифференцированных раковых клеток и их окружения. Такого рода знания должны позволить разработать in vivo маркеры, характерные для перстневидных клеток, с целью улучшения их обнаружения при проведении эндоскопии. Это может быть полезным и для выявления очагов перстневидноклеточной карциномы при диагностике спорадических случаев заболевания. Несмотря на то, что РЖ занимает 2-ое место по причине смерти от рака во всем мире, до сих пор не существует химиотерапевтических агентов, воздействующих на эту патологию. Однако молекулярные исследования НДРЖ выявили новые потенциальные мишени, приемлемые и для ДРЖ. Например, роль ингибитора c-Src киназы исследуется при других раках и показывает благоприятный токсикологический профиль [12]. Ингибитор c-Src может подавить инвазию очагов внутри слизистой в подслизистый слой и теоретически может отложить проведение гастрэктомии. Более того, изучение эпигенетических поломок, вероятно, скажется на выявлении этиологических причин НДРЖ и сможет открыть пути к разработке новых эпигенетических лекарств, таких, как агенты деметилирования и ингибиторы гистондецетилазы (histone deacetylase) [37].

Обновленные в 2015 г. Международные Рекомендации включают пересмотренные критерии тестирования CDH1 (с учетом первой степени и второй степени родства): 1) семьи с двумя или больше пациентов с раком желудка в любом возрасте, один подтвержденный НДРЖ; 2) лица с НДРЖ в возрасте до 40 лет и 3) семьи с диагнозами НДРЖ и лобулярного рака груди (один диагноз в возрасте до 50 лет). Кроме того, тестирование CDH1 необходимо у пациентов с двусторонним или семейным ЛРГ в возрасте до 50 лет, пациенты с ДРЖ и расщелиной губы или нёба, и лица с предшественниками перстневидно-клеточной карциномой. Учитывая высокий уровень смертности, связанный с инвазивной стадией, профилактическая тотальная гастрэктомия в рекомендуется для лиц с патогенными CDH1 мутациями. Наблюдение рака молочной железы с ежегодной МРТ груди, начиная с возраста 30 для женщин с мутацией в CDH1 рекомендуется. Стандартное эндоскопическое наблюдение рекомендуется для тех, у кого невозможна резекция желудка в текущий момент времени, лицам с вариантами CDH1 неопределенного значения и тех, кто соответствует критериям ДРЖ без герминальных мутаций [35].

источник

Цена исследования 42000 руб.
Срок выполнения
35 раб.дн.
Записаться на исследование
+7 (495) 150-66-47
Исследуем: 24 гена

Панель «Наследственный рак желудка» направлена на обнаружение патогенных мутаций в генах, ассоциированных с наследственными формами рака желудка и наследственными опухолевыми синдромами, связанными с повышенным риском развития опухолей этой локализации.

Назначение этой панели показано следующим группам обследуемых:

Здоровым людям с имеющимися случаями онкологических заболеваний желудка в семье, например, если известны

• три и более случаев рака желудка в семье в одной линии,
• один случай рака желудка у близкого родственника в возрасте до 40 лет,
• два случая рака желудка у близких родственников в возрасте до 50 лет,
• случай рака желудка и рака молочной железы у близкого родственника с ранним (до 50 лет) выявлением хотя бы одной из этих локализаций, ювенильный полипоз и аденоматозный полипоз у близких родственников.

Здоровым людям без семейного анамнеза онкологических заболеваний наше исследование может дать важную информацию о генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям желудка. Такая вероятность существует, поскольку человек может быть носителем новых мутаций, которых нет у родителей, и кроме того, наследственный рак желудка может наследоваться от здоровых носителей патогенных мутаций. При этом в семье ранее может не быть случаев рака, но у данного конкретного пациента будет присутствовать новая комбинация онкогенных мутаций, унаследованных от обоих родителей-носителей, потенциально вызывающая рак.

Пациентам с уже диагностированной опухолью желудка в случае подозрения на наследственную природу заболевания, например, в случае относительно раннего возраста развития рака (у пациентов моложе 40 лет), в случае онкологически отягощённого семейного анамнеза, например, у пациентов моложе 50 лет с выявленным раком желудка и случаями этого заболевания в семье, у пациентов с раком желудка и раком молочной железы при выявлении хотя бы одного из них в возрасте до 50 лет, у пациентов с раком желудка и случаем раннего (до 50 лет) рака молочной железы у близкого родственника, у пациентов с раком желудка и случаями ювенильного полипоза и аденоматозного полипоза у близких родственников, у пациентов с раком желудка и случаями онкологических заболеваний, ассоциированных с синдромом Линча (колоректальный рак, рак эндометрия, опухоли тонкого кишечника и мочевыводящих путей) у близких родственников, при наличии двух и более первичных очагов опухоли у одного пациента (в желудке или в желудке и в другом органе), выявленных в любом возрасте.

У этой группы пациентов выявление патогенных мутаций позволяет уточнить диагноз и прогноз заболевания, а также выбрать правильную стратегию лечения.

Конечная цель исследования – полная информация о мутациях, связанных с наследственными формами рака желудка, интерпретированная специалистом лаборатории с точки зрения клинической значимости.

Гены, включенные в панель (на основе рекомендаций Национальной онкологической сети США, NCCN):

APC, ATM, BLM, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, CDH1, DDB2, EPCAM, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, POLH, PTEN, SMAD4, STK11, TP53, XPA, XPC

Материал для исследования — венозная кровь, взятая в специальную пробирку.

Кровь вы можете сдать в лаборатории Genetico либо в другой лаборатории по месту жительства. Наша логистическая служба доставит биоматериал из любой точки России до места проведения исследования без дополнительных расходов для пациента.

Метод исследования — высокопроизводительное секвенирование ДНК нового поколения (next generation sequencing, NGS). Секвенирование, то есть определение последовательности нуклеотидов ДНК, относится к современным высокоточным методам молекулярного анализа.

Мы проводим полное исследование и формируем заключение в течение 35 рабочих дней.

Сроки могут показаться значительными, но это не так. Это самая высокая скорость на рынке для подобных исследований такого объёма, проводимых с использованием технологии NGS.

Указанное время требуется для выполнения многоступенчатого высокотехнологичного исследования, включающего в себя большое количество лабораторных этапов и промежуточного контроля их качества. В результате получается большой массив генетических данных, требующих отдельного анализа и интерпретации с помощью методов биоинформатики, на что тоже необходимо время.

Формат итогового заключения включает в себя описание результатов исследования и даёт следующую информацию:

• у пациентов с диагностированным раком желудка — список патогенных, вероятно патогенных мутаций и мутаций с неизвестным клиническим значением, их описание и интерпретация с точки зрения клинической значимости.
• у здорового человека — список патогенных и вероятно патогенных мутаций, их описание и интерпретация. Мутации с неизвестным клиническим значением в заключение не выносятся в связи с серьёзными сложностями их дальнейшей клинической интерпретации у здорового человека и низкой информативностью для дальнейших диагностических мероприятий.

Заключение отправляется заказчику по электронной почте. Если есть необходимость получить заключение в бумажном варианте, мы отправим его в любой регион почтой России без дополнительных расходов для заказчика.

После выполнения исследования, анализа данных и оформления заключения вы получите информацию о наличии мутаций, ассоциированных с наследственными формами рака желудка. В случае обнаружения мутаций возможны следующие варианты дальнейших действий:

• обсуждение выявленных мутаций с врачом-генетиком с целью клинической интерпретации полученных результатов;
• обсуждение с врачом-онкологом плана профилактических (профилактические осмотры и исследования, эндоскопия) и превентивных (гастрэктомия) мероприятий у здорового человека;
• обследование ближайших кровных родственников на наличие мутаций для выявления носительства методом секвенирования по Сэнгеру;

обсуждение с врачом-генетиком возможностей планирования беременности для рождения здорового потомства (пренатальная диагностика, ПГД) у пациентов детородного возраста;

уточнение диагноза и прогноза у пациентов с диагностированным раком желудка;

выбор стратегии и тактики лечения у пациентов с диагностированным раком.

При этом у здорового человека появится возможность ранней диагностики или даже предотвращения развития опухолевого процесса, обусловленного наличием единичной мутации или парных мутаций, а у пациента с диагностированным раком в случае выявления мутаций может быть больше вариантов для выбора эффективного лечения.

Нам удалось достичь минимальной цены для исследования такого уровня и такого охвата. Стоимость панели составляет 42 000 рублей. При этом все возможные логистические издержки (доставку биоматериала из других городов, отправку заключений) мы берём на себя без дополнительных затрат со стороны обследуемого.

Если вы хотите определить предрасположенность к наследственным формам рака, но не знаете, что именно искать, рекомендуем пройти обследование по панели «Наследственный рак» (полная)

Это максимально полная панель в России, охватывающая наибольшее количество генов (всего – 207), мутации в которых наблюдаются при различных наследуемых злокачественных опухолях.

источник

** График сдачи и условия подготовки актуальны только для данного анализа. Если необходимо сдать несколько анализов — рекомендуем уточнить график и условия по телефону колл-центра.

*** Обращаем ваше внимание, что сроки выполнения анализов могут быть увеличены по техническим причинам, связанным с особенностями биоматериала (гемолизированные, хилезные образцы, наличие сгустков и т.д.), что требует перестановок, а в некоторых случаях повторного забора материала.

Рак желудка — злокачественная опухоль, развивающаяся из слизистой оболочки желудка. На данный момент это одно из наиболее распространённых злокачественных заболеваний. Рак желудка является вторым в структуре онкологической смертности после рака лёгких. Чаще поражает мужчин. У 80—90 % больных раком желудка возникают метастазы. Такая распространенность связана с тем, что начальные стадии рака желудка протекают почти бессимптомно и пациенты обращаются к врачу слишком поздно.
Причиной любого злокачественного заболевания является повреждение наследственной информации клеток, которое происходит под действием различных факторов внешней среды. В случае рака желудка такими факторами являются особенности диеты, курение, употребление алкоголя и инфицирование бактерией Helicobacter pylori. Индивидуальную чувствительность человека к вредным факторам внешней среды определяет генетика. Наследственные изменения (мутации) в определенных генах увеличивают риск развития рака желудка в несколько раз, поэтому для осуществления своевременной диагностики так важно знать свой уровень риска.

Распространенность
Рак желудка занимает в мире четвёртое место среди злокачественных новообразований. От него ежегодно погибает до 800.000 человек.

Кому показано тестирование:
• Всем, кто заботится о своем здоровье;
• Тем, у кого в семье был хотя бы 1 случай заболевания раком желудка или кишечника;
• Людям с язвенной болезнью и другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Описание профиля
В рамках профиля ГП_12 в «Медицинской лаборатории СПб» осуществляется анализ мутаций в двух группах генов:
1. гены иммунного ответа, которые отвечают за местные воспалительные реакции в эпителии желудка;
2. ген фолатного обмена, мутации в котором увеличивают мутационный фон организма.
Данное тестирование позволяет определить индивидуальный уровень риска развития рака желудка и сориентировать в профилактических мероприятиях.

Как пройти тестирование:
• Необходимо отметить соответствующий профиль в направлении, сообщить о своем желании администратору или записаться на первичный прием к врачу-генетику или гастроэнтерологу медицинского центра
• Сообщить свой возраст и цель обследования (наличие семейной истории болезни)
• Осуществить забор крови из вены (в пробирку с ЭДТА, не обязательно натощак)
• Получить заключение врача-генетика с интерпретацией результатов и рекомендациями
• Анализ выполняется около 4-х недель с момента забора крови
• По результатам тестирования рекомендуется повторная консультация врача-генетика или гастроэнтеролога

Интерпретация результатов
В результате ДНК-диагностики по профилю ГП_12 врачом-генетиком будет выдано заключение с интерпретацией результатов и рекомендациями. Отрицательный результат ДНК-тестирования покажет, что уровень риска развития рака желудка, обусловленный индивидуальной чувствительностью к вредным факторам внешней среды, минимален и соответствует образу жизни пациента. При обнаружении мутаций в генах предрасположенности риск развития рака желудка увеличен в 2-5 раз в зависимости от гена.

Тактика ведения пациентов с выявленными факторами предрасположенности к развитию рака желудка
Из профилактических мероприятий могут быть рекомендованы:
• ежегодное диспансерное обследование с проведением эндоскопических и рентгенологических исследований желудка;
• после 40 лет — исследование кала на скрытую кровь каждые 6 месяцев;
• своевременное и правильное лечение заболеваний пищеварительного тракта;
• отказ от курения или снижение количества потребляемого табака;
• достаточное употребление аскорбиновой кислоты;
• диета с небольшим содержанием соли, исключение из рациона маринованных, пережаренных, копчёных продуктов, острой пищи, животного масла.

источник

Обозначение генетической природы рака достоверно подтверждено современными исследованиями. Известно, что основной причиной возникновения онкологии являются мутации ДНК. Мутирующие клетки способны клонироваться и бесконтрольно размножаться. Самые распространенные раковые заболевания в России – опухоли желудочно-кишечного тракта. Одним из них является наследственный рак желудка.

В целях собственной безопасности – каждый должен ознакомиться с причинами, симптомами и основными правилами профилактики болезни. Только таким образом можно полностью излечить, либо предотвратить развитие опасного заболевания.

Рак желудка (РЖ) передается наследственно 4 больным из 10. До 80-х годов РЖ стоял на первом месте в структуре раковой заболеваемости России. В последнее время статистика снижает свои показатели. Несмотря на уменьшение количества больных, недуг так и остается одной из важнейших проблем медицины. Желудочный рак занимает 2 место, уступая лишь онкологии легких у мужчин, и молочной железы у женщин. Мужчины склонны к образованию в желудке в 2 раза чаще, в отличие от противоположного пола.

Всемирная медицина и специалисты в сфере генетики до сих пор не определили точную причину наследственности раковых опухолей в желудке. Достоверно известно то, что рак начинает свое развитие по причине изменения структуры ДНК. Клетки мутируют, продолжают рост и размножение, образуя злокачественную опухоль.

Поскольку истинные причины мутации генов неизвестны, многочисленные исследования дали медикам возможность выделить лишь предполагаемые факторы, влияющие на развитие рака. Из них самые основные:

1. Пол. Мужчины болеют данным заболеванием чаще, чем женщины. Причины не установлены.
2. Возраст. Люди пожилого возраста болеют онкологией чаще. Риску подвержены пациенты от 55 до 70 лет.
3. Неправильное питание. У любителей острой, соленой пищи риск к онкологии растет в 2 раза. Тоже касается приемников копченостей, солений, блюд с большим количеством приправ и специй.
4. Курение. Каждый курильщик неконтролируемо глотает небольшое количество дыма, который попадает в желудок. Табачные масла способны разрушать слизистую оболочку органов пищеварения. Поврежденная слизистая имеет предрасположенность к мутации клеток, то есть – к развитию опухоли.
5. Заболевания ЖКТ. Пациенты с заболеваниями желудка, такими как язва или гастрит, предрасположены к заболеванию в 2 раза больше.
6. Прочие онкологические заболевания. Вероятность желудочной опухоли повышается, если у пациента были ранее другие образования. У женщин – это рак молочной железы, шейки матки, либо яичников. У мужчин – рак толстой кишки, простаты, или мочевого пузыря.

Еще одним наследственным фактором является группа крови. Поскольку она передается от родителей, этот факт считается так же генетической предрасположенностью. Люди с первой группой крови и положительным резусом – болеют онкологией желудка чаще, нежели обладатели других групп крови.

В зависимости от макроскопической картины, существуют такие формы наследственного рака желудка:

Чаще всего, полиповидный рак начинается с аденоматозных полипов, которые не диагностировались ранее.

Опухоль имеет форму блюдца. Она не поражает подслизистый слой, не имеет ярко выраженной клинической картины, поэтому является сложной в диагностировании.

Такая форма рака – самая каверзная. Зачастую, ее обнаруживают только на поздних стадиях, так как опухоль схожа с язвенным образованием на стенке желудка.

Имеет форму цветной капусты. Рост данного вида опухоли направлен в просвет органа пищеварения.

Данный вид образования разрастается внутрь желудочной стенки, поэтому его сложно обнаружить.

Такой вид рака быстрыми темпами дает метастазы, поэтому считается самым опасным. Поражается вся толщина стенок желудка, поверх которых развиваются язвенные наросты. В большинстве случаев эта форма – последующая стадия блюдцеобразной и диффузной форм.

В зависимости от симптоматики, унаследованный рак желудка разделяют на такие формы:

1. Болевая (основным симптомом выступают сильные боли).
2. Диспепсическая (проявляется вздутием и тяжестью в животе, тошнотой и отвращением к еде).
3. Лихорадочная (не имеет остальных симптомов, за исключением высокой температуры тела (до 40 градусов)).
4. Анемическая (резко снижается масса тела).
5. Геморрагическая (вследствие преждевременного разрушения опухоли, случаются желудочные кровотечения).

Несколько лет назад, генетиками была установлена еще одна форма наследственного рака желудка – интестинальная. Опухоли такой формы выявляются при мутациях, которые изначально вызывали рак молочной железы или яичников. Риск заболевания при мутации такого гена составляет 60 %.

источник

Один из страшных диагнозов, который с каждым годом выявляется у людей всё чаще, это рак желудка. Он представляет собой опухоль основного пищеварительного органа, которая состоит из злокачественных клеток, образовавшихся в подслизистом или слизистом его слое. Не выявленное своевременно заболевание в короткие сроки уносит жизнь человека. Только проведённая вовремя диагностика рака желудка, состоящая из целого комплекса обследований, может помочь быстро поставить правильный диагноз и провести адекватный курс лечения.

Раковое поражение стенок желудка на начальных этапах своего развития так же, как и любая другая онкология, ярко выраженных изменений в самочувствии человека не вызывает. Определённые симптомы рака желудка начинают появляться на второй стадии онкопроцесса.

Исследование желудка при раке

Специалисты отмечают следующие самые первые признаки, по которым можно предположить, что в главном органе ЖКТ происходит образование злокачественной опухоли:

• желудочная диспепсия, выражающаяся такими негативными ощущениями, как постоянное и беспричинное вздутие живота, отрыжка или изжога, периодически возникающее подташнивание, перемежающееся временами со рвотными позывами;
• ухудшение аппетита, выраженное в непереносимости какого-либо продукта, обычно мяса;
• депрессивное состояние, постоянная вялость, ярко выраженное снижение работоспособности и проблемы со сном;
• ни чем не спровоцированный подъём температуры тела до субфебрильных (37–38°C) отметок;
• резкое похудение.

А вот боли при раке желудка появляются далеко не сразу. Первое время онкобольные испытывают только незначительные тянущие ощущения в районе эпигастрия или области поджелудочной (немного выше пупка), которые возникают вне зависимости от приёма пищи, но достаточно быстро проходят.

Если размеры злокачественного образования становятся достаточно большими, то есть опухоль начинает занимать практически всю внутреннюю поверхность пищеварительного органа, его объём уменьшается, что вызывает у больного человека быстрое наступление насыщения. Когда новообразование развивается в непосредственной близости от выходного сфинктера в кишечник, больной мучается от постоянной тяжести в животе, связанной с невозможностью прохождения через него пищевого комка, а опухоль, загораживающая соединение с пищеводом, приводит к появлению затруднения в глотательном рефлексе.

Все вышеперечисленные симптомы рака желудка, связанные с нарушением пищеварения, способствуют изменению в естественном функционировании пищеварительного тракта. Это в свою очередь вызывает ухудшение метаболизма, следствием чего становится появление некоторых внешних признаков. Основные из них это неприятный, резкий запах изо рта и постоянная обложенность языка плотным налётом желтого или сероватого цвета.

Необходимо помнить! Не стоит сразу паниковать при появлении подобной симптоматики, так как она может сопровождать и другие, менее опасные патологии ЖКТ. В первую очередь стоит обратиться к специалисту и пройти соответствующие диагностические исследования, которые помогут выявить истинную первопричину тревожной симптоматики. Затягивать с посещением гастроэнтеролога в такой ситуации категорически не рекомендуется, так как возможная онкология основного пищеварительного органа всегда склонна к стремительному развитию.

Очень важно распознать развитие в основном пищеварительном органе злокачественного опухолевого процесса как можно раньше. Это имеет принципиальное значение, связанное с благоприятностью прогнозов данного заболевания – 90% 5-летняя выживаемость отмечается только в том случае, когда онкология желудка выявлена и прооперирована своевременно. На поздних же стадиях, исходя из статистических данных, она не поднимается выше 40%.

Специфическая симптоматика, сопровождающая только начинающую развиваться опухоль желудка, отсутствует. Патологическое состояние, развивающееся непосредственно на фоне протекающих в ЖКТ недугов, хронического гастрита или язвы, носящих доброкачественный характер, достаточно долго сохраняет их основные проявления. Очень часто невозможно на начальном этапе заболевания поставить диагноз рак желудка. Связано это с латентным протеканием болезни, так развитие её проходит очень медленно. В самых редких случаях о возникновении недуга может свидетельствовать непроизвольно начавшееся внутреннее кровотечение из нижних отделов ЖКТ.

Ранняя диагностика рака желудка возможна при непосредственном проведении рентгеноскопии. Эта методика благодаря своей простоте и доступности в настоящее время применяется для профилактических исследований. Чтобы получить наиболее точные результаты, для его проведения используют крупнокадровую гастро флюорографию, а сделанные при её помощи снимки анализируются двумя независимыми специалистами.

Основными тревожными признаками, считающимися на начальной стадии рака желудка подозрительными, являются:

• утолщение слизистого слоя и перестройка его рельефа на небольших участках, имеющих ограничение по площади. Их складки всегда располагаются хаотично;
• повторяющееся неоднократно на рентгеновском снимке бариевое депо (скопления выпитой пациентом перед исследованием взвеси) между утолщённых складок. Эта картина заметна даже тогда, когда между ними ещё нет явно выраженного углубления;
• частичная сглаженность выступающих возвышений слизистой, шероховатость их поверхности, отмечающаяся на небольших участках, а также зазубренность в этих местах контура желудка.

Если специалистами на рентгенограмме обнаруживаются подобные подозрительные признаки, пациенту проводят гастроскопию, которая в обязательном порядке выполняется с прицельной биопсией.

Эндоскопическая же диагностика рака желудка на ранних стадиях является достаточно непростой задачей, однако она также даёт неплохие результаты. В 18% наблюдений при помощи только этого исследования врачи с уверенностью смогли обнаружить озлокачествление слизистой желудка на начальной стадии, в 59% —заподозрить его и в 30% выявить макроскопическую картину, характерную скорее для доброкачественного процесса.

При оценке результатов, полученных во время эндоскопического исследования, раннее онкологическое заболевание желудка классифицируют по следующей картине, представленной в таблице:

Методически правильно проведённые эндоскопическое и рентгенологическое исследования позволяют у 40-50% пациентов заподозрить раковое новообразование желудка на самой ранней стадии.

Несмотря на то, что такая опасная патология, как рак желудка, в последние годы выявляется всё чаще, многих людей интересует вопрос о том, зачем специалисты рекомендуют проходить плановые ежегодные исследования, называемые в медицинской терминологии скринингом. Объясняется это достаточно просто. Любые онкологические заболевания на ранних стадиях протекают практически бессимптомно или имеют смазанные признаки, ни в коей мере не указывающие на появление злокачественного новообразования.

Только благодаря проведению ранней диагностики имеется вероятность того, что с большой долей вероятности в основном пищеварительном органе будет обнаружена только появившаяся опухоль, а лечение рака желудка, выявленного на ранних стадиях, в 90% случаев даёт положительные результаты. Необходимо помнить и о том, что основанием для таких исследований, как гастроскопия, эндоскопия и рентгенография пищеварительных органов, позволяющих своевременно обнаружить опасную патологию ЖКТ, является появление диспепсической желудочной симптоматики.

Важно! Если неожиданно стали мучить ничем не объяснимые дискомфорт и болезненные ощущения в эпигастрии, потеря аппетита, часто повышающаяся до субфебрильных отметок температура и постоянная слабость, стоит немедленно обратиться к специалисту. Не стоит забывать, что такие симптомы являются прямым основанием для прохождения диагностика, так как они могут свидетельствовать о развитии в желудке злокачественного образования.

Как уже говорилось, раннее выявление развития в основном пищеварительном органе злокачественного новообразования является очень важным, так как только в этом случае у 70 пациентов из 100 появляются реальные шансы на полное выздоровление. Именно поэтому специалисты рекомендуют людям из группы риска проходить скрининг. При раке желудка такое плановое ежегодное исследование, заключающееся в проведении гастроскопии, может спасти большое количество жизней.

Сама процедура не требует какой-либо специальной подготовки, проводится амбулаторно и занимает по времени не более 15 минут. В то же самое время её значение в выявлении предраковых и раковых состояний главного органа ЖКТ неоценимо. Если по её результатам у специалиста появится подозрение на развитие у человека, даже не имеющего на данный момент подозрительной симптоматики, злокачественного образования, ему будет назначена специальная диагностика рака желудка.

Она состоит из целого комплекса мероприятий, которые направлены на то, чтобы не только выявить основное заболевание, но и определить спровоцировавшие его появление причины.

Такое исследование желудка состоит из 4-х основных методов:

• Клинический. Он заключается в сборе анамнеза пациента и составления истории болезни.
• Физикальный. Включает в себя аускультацию (выслушивание возникающих в желудке звуков) и пальпацию (прощупывание больного органа). На ранних стадиях развития патологического состояния в основном пищеварительном органе с помощью этого метода можно идентифицировать отдаленные признаки заболевания. Стоит отметить, что пальпация проводится в четырёх позициях: стоя, лежа на правом боку, на левом боку и на спине.
• Лабораторный. Первым делом у больного человека проводят анализ крови на онкомаркеры. Материалом для онкомаркеров (онкомаркеры — специфические белки, которые вырабатывают только раковые клетки) служит сыворотка крови из вены. Процедуру выполняют натощак, последний приём пищи должен быть не позже чем за 8 часов до забора крови. Больные, к которым была применена радикальная терапия, прохождения этого исследования необходимо повторять через каждые три месяца. Исходя из его результатов, специалист может подтвердить или опровергнуть наличие злокачественных клеток.
• Инструментальный. Он назначается в последнюю очередь и включает в себя рентгенологическое исследование, фиброгастродуоденоскопию с биопсией для детального осмотра слизистой и взятия образца ткани на гистологию, магнитно-резонансную и компьютерную томографии.

Применение для выявления начального этапа озлокачествления основного пищеварительного органа именно этих методик позволяет обнаружить рак желудка на самых ранних стадиях. Это даёт пациентам шанс на полное выздоровление или продление жизни на максимально возможный при данном заболевании срок. Именно поэтому специалисты рекомендуют проходить их всем людям, находящимся в группе риска или имеющим предраковое состояние системы ЖКТ.

Онкология желудка – очень опасное состояние, при котором шансы на выздоровление или максимальное продление жизни человека напрямую зависят от своевременности его выявления. Эта патология очень трудно диагностируется на ранних стадиях и имеет настолько неспецифичные и смазанные симптомы, что поставить диагноз только по ним невозможно.

Для подтверждения болезни врачи в первую очередь всегда назначают ряд лабораторных обследований:

• общий и биохимический анализ крови при раке желудка используются в качестве дополнительных обследований, так как они не позволяют получить четкую картину болезни. Это связано с совпадениями некоторых кровяных показателей при злокачественном новообразовании и гастрите. В случае возникновения подозрений на развитие в основном пищеварительном органе процесса озлокачествления по ним в основном оценивают общее состояние человека. Несмотря на это данные лабораторные исследования имеют некоторое значение в области диагностики. Например, наблюдается сильно пониженный гемоглобин при раке желудка, так как имеются скрытые кровотечения. При распаде опухоли увеличивается показатель СОЭ, на ранних этапах длительное время он может находиться в пределах нормы. Часто у больных наблюдается стойкий лекоцитоз, при наличии метастаз в костном мозге, этот показатель в анализе крови при раке желудка увеличивается в значительной степени. Также при сдаче крови при раке желудка наблюдается снижение содержания в ней белка, повышена глобулиновая и снижена альбуминовая фракция, увеличивается количество антитромбина. После выполнения общего и биохимического анализа крови, берут анализ на раковый антиген.
• определение онкомаркеров является специфическим анализом, так как эти вещества являются продуктами, вырабатываемыми нормальными тканями в ответ на процесс жизнедеятельности опухоли. Для их обнаружения применяется не только анализ крови на онкомаркеры, но и исследование мочи онкобольного;
• исследование желудочного сока считается достаточно информативным методом, с помощью которого специалист как получает сведения о секреции и кислотности главного органа ЖКТ, так и проводит цитологический анализ его смывов, показывающий наличие мутировавших клеток. Также с его помощью обнаруживаются скрытые кровотечения;
• выявление показателей свертывающей системы крови необходимо для проверки такого её показателя, как тромбообразование. При любой форме рака желудка оно бывает усиленным, поэтому повышение ПТИ (протромбинового индекса), ТВ (тромбинового времени) и АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) указывает на развитие в желудке злокачественного процесса;
• исследование кала на скрытую кровь также является обязательным, так как благодаря ему выявляются даже минимальные кровопотери, возникшие в нижних отделах ЖКТ. Если у больного присутствует рвота, рвотные массы также обследуют на этот показатель.

Необходим при подозрении на развитие в желудке злокачественного процесса и генетический анализ. С его помощью обнаруживают мутированный ген CDH1, который свидетельствует о наследственной предрасположенности человека к раку желудка. Такой метод лабораторной диагностики применяют у пациентов, в семьях которых отмечались случаи развития злокачественного новообразования в главном органе ЖКТ.

Запущенный этап развития заболевания характеризуется прорастанием опухоли во все слои пищеварительного органа, а также распространением мутировавших клеток по организму. Для того, чтобы выявить злокачественное поражение желудка на поздней стадии, помимо основных необходимы и дополнительные методы диагностики. Среди них основным является лапароскопия, проводимая под непосредственным контролем УЗИ.

Данное диагностическое исследование является малоинвазивной операцией, выполняемой под анестезией. Она проводится через проколы в брюшной стенке, в которые вводят камеру. При помощи этого способа у специалиста появляется возможность обнаружить прорастание опухоли в близлежащие ткани и распространение метастазов в печень и брюшину.

Обычно такая диагностика рака желудка 4 стадии позволяет специалисту выявить у пациента следующие неприятные признаки:

• мутировавшие клеточные структуры находятся в непосредственной близости от соседних органов;
• новообразование распространилось на близлежащие лимфоузлы;
• опухолевый процесс начинает развиваться в рядом расположенных внутренних органах.

Метастазы при 4 стадии данного патологического состояния могут распространяться не только через лимфу, поражая лимфатические узлы, но и гематогенным (через кровеносное русло) или имплантационным (при близком контакте внутренних органов) путями.

В связи с тем, что выявление злокачественного новообразования в основном пищеварительном органе всегда затрудняется сходством его клинических признаков с некоторыми заболеваниями внутренних органов, всегда должна проводиться дифференциальная диагностика рака желудка. Она позволяет исключить некоторые предраковые заболевания, к которым относятся язва, полипы атрофический и хронический гастриты. Это необходимо в связи с тем, что все они имеют сходные признаки.

Для правильного выявления патологического состояния основное значение имеет адекватно собранный анамнез и полное обследование не только ЖКТ, но и других органов.

Дифференциальная диагностика рака желудка проводится с применением следующих методов обследования:

• эндоскопия с одновременным взятием биопсии;
• гастробиопсия;
• рентгенологическое исследование;
• развёрнутый анализ крови.

После того, как специалист диагностировал поразившую человека патологию, он подбирает адекватную тактику лечения. Этот недуг, несомненно, очень опасен и процент полного излечения пациентов достаточно низкий, но все неблагополучные прогнозы относятся непосредственно к тем людям, которые своё здоровье и жизнь доверяют явным шарлатанам или специалистам с минимальным опытом и низкой квалификацией.

Стоит помнить о том, что от злокачественных процессов, протекающих в основном пищеварительном органе, можно или полностью избавиться, или продлить и облегчить жизнь онкобольного. Для этого необходимо совсем немного – найти опытного онколога, который способен оказать результативную помощь на любой стадии заболевания.

Автор: Иванов Александр Андреевич, врач общей практики (терапевт), медицинский обозреватель.

Если вы нашли ошибку просто выделите ее и нажмите Shift + Enter или нажмите здесь. Большое спасибо!

Спасибо за ваше сообщение. В ближайшее время мы исправим ошибку

источник